Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р.Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 2, 1992 - перейти до змісту підручника

ХВОРОБИ Кори надниркових залоз

Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхі (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy)



Біохімія і фізіологія стероїдів



Номенклатура стероїдів. Структурною основою стероїдів служить циклопентенпергидрофенантрановое ядро, що складається з трьох 6-вуглецевих гексанової кілець і одного 5-вуглецевого пентанових кільця ( D, на рис. 325-1). Вуглецеві атоми номеруются в послідовності, починаючи з кільця А (рис. 325-1). Стероїди коркового речовини надниркових залоз містять 19 або 21 атом вуглецю. С19-стероїди в положеннях С-18 і С- 19 мають метильние групи. Якщо в проложении С-17 С19-стероїдів присутній кетонові група, вони називаються 17-кетостероїдів. С19-стероїди мають переважно андрогенної активністю. С21-стероїди містять бічну ланцюг з двох атомів вуглецю (С-20 і С-21 ), приєднаної до С-17, і метильние групи в положеннях С-18 і С-19. За наявності у С21-стероїдів гідроксильної групи в положенні С-17 вони називаються 17-гідроксикортикостероїдів, або 17-гідроксікортікоідамі. С21-стероїди мають або глюкокортикоидной, або мінералокортикоїдної активності. Глюкокортикоїди діють переважно на проміжній обмін, а мінералокортикоїди - на метаболізм натрію і калію.

Біосинтез стероїдів. Вихідним з'єднанням стероидогенеза служить холестерин, або отримується з їжею, або синтезується ендогенно з ацетату . Три основні шляхи біосинтезу в кірковій речовині наднирників призводять до утворення глюкокортикоїдів (кортизолу), мінералокортикоїдів (альдостерон) і надниркових андрогенів (дегідроепіандростерон). Різні гормони синтезуються в різних зонах кори надниркових залоз. Це відображає здатність ферментів зони певним чином трансформувати і гідроксильоване стероїди (рис . 325-2). Зовнішня (клубочкова) зона бере участь переважно в біосинтезі альдостерону, а внутрішні (пучкова і сітчаста) служать місцем біосинтезу кортизолу і андрогенів.

Транспорт стероїдів. Деякі стероїдні гормони, наприклад тестостерон і кортизол, містяться в крові, будучи в значній мірі пов'язаними з білками плазми. Кортизол в плазмі присутній в трьох видах: вільному, пов'язаному з білком і у вигляді метаболітів. Вільним кортизолом називають то його кількість, що не пов'язане з білками і володіє фізіологічною активністю. Тому він представляє







Рис. 325-1. Основна структура і номенклатура стероїдів.



собою форму гормону, безпосередньо діє на тканини. У нормі на частку вільного кортизолу припадає менше 5% його кількості, присутнього в крові. діалізіруемой фракція становить 0,7-1,0 мкг / дл (7-10 мкг / л). В ниркових клубочках фільтруються тільки незв'язаний кортизол і його метаболіти. При станах, що характеризуються гіперсекрецією кортизолу, по міру збільшення незв'язаної фракції гормону в плазмі зростає і екскреція вільного стероїду з сечею. Білково-пов'язаним кортизолом називають гормон, оборотно пов'язаний з циркулюючими в плазмі білками. У плазмі присутні дві кортізолсвязивающіе системи. Одна з них, що володіє високою спорідненістю і низькою ємністю, являє собою альфа,-глобулін, що носить назву транскортином, або кортизолсвязывающийглобулин (КСГ), а друга - з низькою спорідненістю і високою ємністю - альбумін. КСГ у здорової людини може зв'язувати 20-25 мкг кортизола на 100 мл плазми. Коли концентрація кортизолу перевищує цей рівень, надлишок частково зв'язується альбуміном, але більша його частина залишається вільною. Рівень КСГ збільшується при станах, що характеризуються високим вмістом естрогенів (наприклад, при вагітності або прийомі пероральних контрацептивів). Підвищення рівня КСГ супроводжується паралельним зростанням вмісту білково-зв'язаного кортизолу, і в результаті збільшується загальна концентрація кортизолу в плазмі. Проте рівень вільного кортизолу, мабуть, залишається нормальним, а ознаки і симптоми надлишку глюкокортикоїдів відсутні. Більшість синтетичних аналогів глюкокортикоїдів зв'язуються з КСГ менш ефективно (приблизно 70% зв'язування). Це може пояснити здатність деяких з них уже в низьких дозах викликати побічні кушингоїдні ефекти. Метаболіти кортизолу не Рис. 325-2. Шляхи біосинтезу стероїдів в надниркових; основні шляхи освіти мінералокортикоїдів, глюкокортикоїдів і андрогенів.







Букви і цифри в кружечку позначають окремі ферменти: De - фермент, відщеплюється бічний ланцюг холестерину; 3?-З?-ол-дегидрогеназа с? 4,5-ізомерази; 11 - С-11-гідроксилази; 17 - С-17-гідроксилази; 21 - С-21-гідроксилази.

мають біологічну активність і лише слабо зв'язуються з циркулюючими білками плазми.



Альдостерон пов'язаний з білками в меншій мірі, ніж тестостерон або кортизол , і ультрафильтрат плазми містить 50% присутнього в ній альдостерону. Обмежене зв'язування альдостерону білками плазми має значення для метаболізму цього гормону.

Метаболізм і екскреція стероїдів. Глюкокортикоїди. Добова секреція кортизолу становить 15-30 мг і володіє вираженим діурнальная ритмом. Об'єм розподілу кортизолу в рідких середовищах організму приблизно відповідає спільного простору позаклітинної рідини. Загальна концентрація кортизолу в плазмі в ранкові години - близько 15 мкг / дл (150 мкг / л), причому більше 90% його знаходиться в білково-зв'язаної фракції . Концентрація кортизолу в плазмі залежить від швидкості його секреції, швидкості інактивації і швидкості екскреції вільного кортизолу. Інактивація стероїдів відбувається в основному в печінці і полягає у відновленні кільця А і кон'югірованію відновлених продуктів з глюкуроновою кислотою по С-3-положенню з утворенням водорозчинних сполук. За участю 11-дегідрогеназну системи кортизол перетворюється на неактивний кортизон. На активність цієї системи впливає рівень тиреоїдних гормонів в крові: при гіпертиреозі окислювальна реакція посилюється.

Мінералокортикоїди. У здорової людини, що споживає нормальні кількості солі, середня добова секреція альдостерону становить 50-250 мкг, а концентрація в плазмі - 5 - 15 нг / дл (50 - 150 нг / л). Оскільки альдостерон лише слабко зв'язується з білками, обсяг його розподілу більше, ніж у кортизолу, і становить приблизно 35 л. У нормі за один пасаж через печінку інактивується більше 75% присутнього в крові альдостерону. Це відбувається за рахунок відновлення кільця А і кон'югированія з глюкуроновою кислотою. Однак при деяких станах (наприклад, при застійної серцевої недостатності) інактивація альдостерону зменшується.

Від 7 до 15% альдостерону виводиться з сечею у вигляді глюкуроідного кон'югату, з якого через деякий час при рН 1 вивільняється вільний альдостерон. Цей кіслотолабільного кон'югат утворюється в печінці та нирках. В умовах помірного споживання солі добова екскреція кіслотолабільного кон'югату становить 2-20 мкг, екскреція відновленого похідного - 25-35 мкг, екскреція некон'югірованного і непоновлення вільного альдостерону - 0,2-0,6 мкг.

Надниркових андрогени



Основним андрогеном, секретується залозами, є дегідроепіандростерон (ДГЕА) і його С-3-ефір з сірчаною кислотою. За добу секретується 15-30 мг цих сполук. У невеликих кількостях секретируются також 11?? андростендион, 11?-гідроксіандростендіон і тестостерон. ДГЕА служить головним попередником 17-кетостероїдів сечі. Дві третини їх кількості, що виявляється в сечі чоловіків, утворюється при метаболізмі надниркових стероїдів, а залишилася третина - з андрогенів сім'яників. У жінок 17-кетостероїди сечі майже повністю мають надниркової походження.



Фізіологія АКТГ. Кортикотропін (АКТГ, см. гл. 321) являє собою нерозгалужений поліпептид, що містить 39 амінокислот. АКТГ і ряд інших пептидів (липотропини, ендорфіни і меланоцітстімулірующій гормони) утворюються з більшої молекули попередника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл. 69 і 321, а також рис. 325-3) з мовляв. масою 31000. АКТГ синтезується і накопичується в клітинах передньої долі гіпофіза. базофільними фарбування кортікотрофов - це результат гликозилирования АКТГ і родинних йому пептидів. Основний потенціал кортикотропного дії АКТГ зосереджений в менших поліпептидних фрагментах: N-кінцева структура з 18 амінокислот зберігає всю біологічну активність, а ще більш короткі N-кінцеві фрагменти володіють часткової біологічною активністю АКТГ. Секреція АКТГ і родинних пептидів передньою долею гіпофіза контролюється «кортикотропін-рилізинг-центром», розташованим в серединному підвищенні гіпоталамусу, при стимуляції якого виділяється пептид, що містить 41 амінокислоту (кортикотропін-рилізинг-гормон, КРГ); цей пептид надходить через портальний кровотік ніжки гіпофіза в його передню частку, де викликає секрецію АКТГ (рис. 325-4). У еквімолярних концентраціях з АКТГ секретується і ряд споріднених йому пептидів, таких як?-ліпотропін (?-ЛПГ), що свідчить про їх ферментативному отщеплении від попередника (ПОМК) до початку або

Рис. 325 - 3. Схематичне зображення ймовірної структури молекули проопиомеланокортинасмол.массой 31000. (За D. Т. Krieger, J. В. Martin, N. Engl.J. Med., 304:880, 1981. З дозволу New England Journal of Medicine. )







Рис. 325-4. Вісь гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози.









Основні пункти замикання зворотного зв'язку в механізмі регулювання рівня кортизолу в плазмі розташовані в гіпофізі (1) і в гіпоталамічному кортикотропін-рилізинг центрі (2). Цей зв'язок може замикатися у вищих нервових центрах (3) та / або в самих наднирниках (4). Можливо також існування короткої петлі інгібування КРГ з боку АКТГ;?-адренергічні агоністи і гаммааминомасляной кислота (ГАМК), мабуть, гальмують виділення КРГ. Опіоїдні пептиди -?-ендорфін і енкефалінів гальмують, а вазопресин і ангіотензин II посилюють секрецію КРГ і АКТГ КРГ-кортикотропін-рилізинг гормон;?-ЛПГ-?-ліпотропін; ПОМК - проопиомеланокортина

в ході секреторного процесу. Однак рівні?-ендорфіну при певних стимулах можуть мінятися незалежно від рівнів АКТГ в крові. Функція та регуляція секреції родинних АКТГ пептидів, що утворюються з ПОМК, залишаються неясними.



До основних факторів, контролюючим секрецію АКТГ, відносяться КРГ, концентрація вільного кортизолу в плазмі, стрес і цикл сон-неспання (рис. см. 325-4). Протягом дня рівень АКТГ в плазмі змінюється внаслідок його імпульсної секреції , але в цілому існує добова періодичність з максимумом негайно перед пробудженням і мінімумом незадовго до відходу до сну. При зміні циклу сон-неспання характер секреції АКТГ вже через кілька днів набуває відповідність новому циклу. Рівні АКТГ і кортизолу зростають також після їжі. Стрес (наприклад , введення пірогенів, хірургічна операція, гіпоглікемія, фізичне навантаження і важкі емоційні переживання) у свою чергу підвищує секрецію АКТГ. Пов'язана зі стресом секреція АКТГ порушує добову періодичність продукування гормону, а й сама знімається попереднім введенням великих доз глюкокортикоїдів. Секреція АКТГ при стресі і нормальна імпульсна і ритмічна його секреція регулюються КРГ; це так звана відкрита петля механізму зворотного зв'язку. На секрецію КРГ в свою чергу впливають гипоталамические нейротрансмиттери. Наприклад, серотонинергическая і холинергическая системи стимулюють секрецію КРГ і АКТГ; щодо ігібіторних впливів?-адренергічних агоністів і гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) на секрецію КРГ дані суперечливі. Крім того, може мати місце і безпосередня дія цих нейротрансмітерів на гіпофіз. Є також дані про пептідергіческой регуляції секреції АКТГ. Наприклад, бета-ендорфін і енкефалінів гальмують, а вазопресин і ангіотензин II посилюють секрецію АКТГ . Нарешті, секрецію АКТГ регулює рівень вільного кортизолу в плазмі. Кортизол знижує чутливість кортікотрофов гіпофіза до КРГ, тобто в присутності кортизолу потрібно більшу кількість КРГ, щоб викликати даний приріст секреції АКТГ. Глюкокортикоїди інгібують і секрецію КРГ. Цей сервомеханізм демонструє провідну роль концентрації кортизолу в крові в регуляції секреції АКТГ. Ингибирование продукції АКТГ відбувається у дві фази: 1) рання швидка негативний зворотний зв'язок опосередковується, ймовірно, мембранним ефектом, зберігається менше 10 хв і залежить від швидкості підвищення рівня глюкокортикоїдів, та 2) залежна від часу пізня реакція за механізмом зворотного зв'язку обумовлюється, мабуть, гальмуванням синтезу білка-попередника. Гальмування секреції АКТГ, що приводить до атрофії надниркових залоз при тривалій терапії глюкокортикоїдами, може бути пов'язано в основному з придушенням секреції КРГ на рівні гіпоталамуса, оскільки в таких умовах екзогенне введення КРГ продовжує викликати підйом рівня АКТГ в плазмі. Кортизол впливає по механізму зворотного зв'язку і на вищерозміщені центри головного мозку (гіпокамп, ретикулярну систему і перегородку), а також, ймовірно, на саму кору надниркових залоз (див. рис. 325-4).

Біологічний період напівжиття АКТГ в крові не досягає і 10 хв. Дія АКТГ також проявляється швидко; концентрація стероїдів в венозної крові наднирників зростає вже через кілька хвилин після його надходження в кров. АКТГ стимулює стероидогенез шляхом активації пов'язаної з мембраною аденілатциклази. Аденозин-3, 5'-монофосфат (циклічний АМФ) у свою чергу активує ферменти протеїнкінази, приводячи тим самим до фосфорилювання білків, що активують біосинтез стероїдів (див. гл. 67).

  Фізіологія системи ренін-ангіотензин (див. також гол. 196). Ренін являє собою протеолітичний фермент, що виробляється і запасається в гранулах юкстагломерулярних клітин, які оточують а4) ферентние артеріоли ниркових клубочків. Ренін існує в активній і неактивній формах. Неясно, чи є неактивна форма попередником («прореніна») або вона утворюється в якості продукту вже після вивільнення реніну. Юкстагломерулярний апарат включає як Юкстагломерулярні клітини, так і клітини щільної плями. Ренін діє на основний субстрат ангиотензиноген (присутній в крові? 2-глобулін, що продукується печінкою), утворюючи з нього декапептид ангіотензин I (рис. 325-5). Потім ангіотензин I під впливом ферменту трансформується в октапептид ангіотензин II шляхом відщеплення двох С-кінцевих амінокислот. Ангіотензин II-це найбільш активний прессорное з'єднання (у розрахунку на мол. Масу) з виробляються в організмі, і своє прессорное дію він робить, впливаючи безпосередньо на гладкі м'язові клітини артеріол. Крім того, ангіотензин II служить потужним стимулятором продукції альдостерону клубочкової зоною кори надниркових залоз; нонапептид ангіотензин III також може стимулювати продукцію альдостерону. Ангіотензин II швидко руйнується ангіотензіназамі (період його напівжиття близько 1 хв), тоді як період напівжиття реніну більш тривалий (10 -

  Рис. 325-5. Взаємозв'язок об'ємною і калієвої петель зворотного зв'язку в їх дії на секрецію альдостерону.





  Рівень секреції альдостерону визначається інтеграцією сигналів з кожної петлі.

  20 хв). Тканини інших органів, таких як матка, судини, мозок і слинні залози, також виробляють реніноподобние з'єднання. Значення цих так званих ізоренінов невідомо.

  Секреція реніну контролюється чотирма незалежними факторами, і кількість виділяється реніну - це результативна дія всіх їх. Юкстагломерулярні клітини, що представляють собою спеціалізовані міоепітеліальние клітини, розташовані в середній оболонці стінки, приносить артеріоли, виступають в ролі мініатюрних датчиків, що сприймають ниркове перфузионное тиск і відповідні зміни перфузійного тиску в приносять артериолах. Наприклад, в умовах зниження об'єму циркулюючої крові відбувається відповідне зниження перфузійного тиску в нирках і, як наслідок, тиску в приносять артериолах (див. рис. 325-5). Юкстагломерулярні клітини сприймають це як зменшення сили розтягування стінок приносять артеріол. У відповідь ці клітини виділяють в нирковий кровообіг великі кількості реніну, що призводить до утворення ангіотензину I, який в нирках і периферичних тканинах перетворюється в ангіотензин II під дією пептіділпептідгідролази (так званого перетворюючого ферменту). Ангіотензин II стимулює кору надниркових залоз до секреції альдостерону. Підвищений рівень альдостерону в плазмі крові призводить до збільшення затримки натрію в нирках і тим самим обумовлює підвищення обсягу позаклітинної рідини. Це в свою чергу знімає первинний сигнал до вивільнення реніну. У даному контексті система ренін-ангіотензин-альдостерон забезпечує регуляцію об'єму рідини шляхом адекватної зміни транспорту натрію в ниркових канальцях.

  Другий механізм регуляції секреції реніну зосереджений в клітинах щільної плями - групі епітеліальних клітин дистальних звивистих канальців, розташованих навпроти юкстагломерулярних клітин. Вони здатні виконувати функцію хеморецепторів, що стежать за рівнем натрію (або хлориду) в дистальних канальцях і передавальних цю інформацію юкстагломерулярним клітинам, де і відбувається потрібна модифікація секреції реніну. В умовах надходження до щільного плямі підвищеної кількості фильтруемого натрію зворотний зв'язок в юкстагломерулярном комплексі замикається, що призводить до вивільнення великих кількостей реніну, здатних зменшити швидкість клубочкової фільтрації і тим самим знизити фильтруемое кількість натрію.

  Симпатична нервова система регулює вивільнення реніну у відповідь на перехід тіла у вертикальне положення. Механізм ефекту полягає або в безпосередній активації аденілатциклази в юкстагломерулярних клітках, або в опосередкованому дії на ці клітини або клітини щільної плями через звуження приносять артеріол.

  Нарешті, на вивільнення реніну можуть впливати і фактори, що містяться в крові. Збільшення калію в дієті прямо знижує секрецію реніну; зменшення споживання калію підвищує секрецію реніну. Значення цих ефектів калію залишається неясним. Сам по собі ангіотензин II може за механізмом зворотного зв'язку гальмувати секрецію реніну незалежно від змін ниркового кровотоку, тиску або секреції альдостерону. Вивільнення реніну можуть інгібувати і передсердних натрийуретические пептиди. Таким чином, в складній регуляції секреції реніну беруть участь як внутрішньониркові (рецептори тиску і щільне пляма), так і позаниркових (симпатична нервова система, калій, ангіотензин і т. д.) механізми. Даний рівень секреції реніну відображає, ймовірно, дія всіх цих факторів, але переважне значення мають внутрішньониркові механізми.

  Фізіологія глюкокортикоїдів. Ділення надниркових стероїдів на глюкокортикоїди та мінералокортикоїди досить довільно, оскільки більшість глюкокортикоїдів має деякі властивості мінералокортикоїдів і навпаки. Описовий термін глюкокортикоїди застосовують до тих стероїдів надниркових залоз, які переважно впливають на Інтермедіарний обмін. Головним глюкокортикоїдом є кортизол (гідрокортизон). Кортизол проникає в клітини-мішені шляхом дифузії, утворює комплекс зі специфічними цитоплазматичними рецепторними білками, які мають високу спорідненість до гормону, і переноситься до специфічних акцепторним ділянкам хроматину ядра, де після цього збільшується синтез РНК, а пізніше і синтез білка. Таким чином, іншим способом визначення поняття «глюкокортикоїдний ефект» є його опосередкування даним класом цитоплазматичних рецепторів, що володіють високою спорідненістю до гормону (глюкокортікоїдниє рецептори) (див. гл. 320). Фізіологічна дія глюкокортикоїдів на проміжній обмін включає регуляцію метаболізму білків, вуглеводів, ліпідів і нуклеїнових кислот. Ці ефекти мають в основному катаболическую спрямованість і характеризуються прискоренням розпаду білка і підвищенням екскреції азоту. Глюкокортикоїди збільшують вміст глікогену в печінці і сприяють печінковому синтезу глюкози (гліконеогенез). Така дія пояснюється головним чином мобілізацією глікогенних амінокислотних попередників з периферичних опорних структур, таких як кістки, шкіра, м'язи і сполучна тканина, внаслідок посилення розпаду білка, а також гальмування його синтезу і поглинання амінокислот цими тканинами. Викликається глюкокортикоїдами гіпераміноацідемія сприяє гліконеогенез і за рахунок стимуляції секреції глюкагону. Глюкокортикоїди безпосередньо діють на печінку, стимулюючи синтез деяких ферментів, таких як тірозінамінотрансфераза і тріптофанпірролаза. У більшості тканин кортикоїди інгібують синтез нуклеїнових кислот, але в печінці синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) зростає. Глюкокортикоїди регулюють мобілізацію жирних кислот, підвищуючи активує жиромобилизующего гормонів (наприклад, катехоламінів і гіпофізарних пептидів) на клітинну ліпазу.

  Кортизол по-різному впливає на структурний білок і жирову тканину різних частин тіла. Наприклад, фармакологічні дози кортизолу зменшують вміст білкового матриксу в хребцях (трабекулярная кістка), але лише в мінімальному ступені діють на довгі кістки (що мають переважно щільну будову); периферичні жирові депо можуть виснажуватися, тоді як в області живота і між лопаток жир накопичується.

  Рівень кортизолу змінюється вже через кілька хвилин після різноманітних фізичних (травма, хірургічна операція, фізичне навантаження) і психічних (тривога, депресія) стресів. Потужними стимулами секреції АКТГ і кортизолу служать також гіпоглікемія і лихоманка. Чому підвищені рівні глюкокортикоїдів захищають організм від стресу, неясно, але в їх відсутність такі стреси можуть викликати падіння тиску, шок і смерть. Тому особам з гіпофункцією гіпофізарно-надниркової системи в умовах стресу завжди слід збільшувати дози вводяться глюкокортикоїдів.

  Глюкокортикоїди мають протизапальні властивості, які пов'язані, мабуть, з впливом цих гормонів як на мікросудини, так і на клітини. Кортизол забезпечує збереження реактивності судин по відношенню до містяться в крові вазоконстрикторного факторам і протидіють підвищенню проникності капілярів, характерному для гострого запалення. Глюкокортикоїди збільшують вміст у крові поліморфно-ядерних лейкоцитів; маса циркулюючих лейкоцитів зростає як за рахунок прискорення виходу зрілих клітин з кісткового мозку, так і за рахунок гальмування їх просочування через стінки капілярів. Кортизол пригнічує і продукцію інтерлейкіну-2 макрофагами. Менша прилипання макрофагів до ендотелію судин після введення глюкокортикоїдів пов'язано, ймовірно, з антагоністичною дією останніх по відношенню до фактору інгібування міграції (МІФ). Глюкокортикоїди зменшують вміст еозинофілів в крові і масу лімфоїдної тканини в організмі, особливо

  Т-клітин або малих лімфоцитів тимуса. Механізм цього ефекту полягає в перерозподілі клітин між циркулюючої кров'ю та іншими областями організму. В результаті кортизол порушує клітинну ланку імунітету. Мабуть, тільки у фармакологічних дозах глюкокортикоїди пригнічують утворення антитіл і стабілізують мембрани лізосом, знижуючи тим самим вихід протеолітичних кислих гідролаз, локалізованих в цих цитоплазматичних органелах. Кортизол робить значний вплив на розподіл і екскрецію води в організмі. Він зберігає об'єм позаклітинної рідини, гальмуючи надходження води в клітини. На екскрецію води нирками він діє за рахунок придушення секреції антидіуретичного гормону, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і безпосереднього впливу на ниркові канальці; в результаті зростає кліренс вільної води. Глюкокортикоїди володіють і слабкими мінералокортикоїдної властивостями: збільшення дози цих гормонів призводить до підвищення реабсорбції натрію в ниркових канальцях і екскреції калію з сечею. Глюкокортикоїди можуть впливати і на поведінкові реакції. Як при надлишку, так і при недоліку кортизолу спостерігаються емоційні розлади. Нарешті, кортизол пригнічує секрецію гіпофізарного АКТГ і гіпоталамічного КРГ.

  Фізіологія мінералокортикоїдів. Основний мінералокортикоїд альдостерон володіє двома важливими властивостями. Він є головним регулятором обсягу позаклітинної рідини і головним регулятором обміну калію. Ці ефекти опосередковуються зв'язуванням альдостерону в тканинах-мішенях зі специфічними білковими рецепторами мінералокортикоїдів. Обсяг рідини регулюється за рахунок прямої дії на транспорт натрію в ниркових канальцях. Альдостерон впливає переважно на дистальні звиті канальці, де він викликає зниження екскреції натрію і збільшує екскрецію калію. Реабсорбция іонів натрію супроводжується падінням трансмембранного потенціалу і тим самим підсилює відтік позитивно заряджених іонів з клітки в просвіт канальця. Основний внутрішньоклітинний іон з одиночним позитивним зарядом - це калій. Оскільки його концентрація в клітині в 40-80 разів вище, ніж в просвіті канальця, калій пасивно слід по електричному градієнту, відновлюючи нормальний позитивний заряд міститься в просвіті канальця рідини. Реабсорбіровать іони натрію переносяться потім з епітеліальних клітин канальців в інтерстиціальну рідину, а звідти - в капілярну кров нирок. Вода пасивно слідує за стерпним натрієм.

  У епітеліальної клітці канальця присутній і велика кількість іонів водню. Так як їх концентрація в просвіті канальця вище, ніж у клітці, вони повинні секретироваться активно. Однак знижений позитивний заряд всередині просвіту дозволяє при тій же величині енергетичних витрат секретироваться більшій кількості водню. Альдостерон і інші мінералокортикоїди діють також на епітелій проток слинних, потових залоз і шлунково-кишкового тракту, усюди викликаючи реабсорбцію натрію і «обмін» його на іони калію.

  При введенні альдостерону (або дезоксикортикостерона ацетату) здоровій людині початковий період затримки натрію змінюється Натрійурез, і через 3-5 днів натрієвий баланс відновлюється. Тому-то і не розвиваються набряки. Дане явище називають «феноменом вислизання», маючи на увазі «ускользание» ниркових канальців-під задерживающего натрій дії хронічно вводиться альдостерону.

  Секреція альдостерону контролюється трьома механізмами: системою ренін-ангіотензин, калієм і АКТГ (табл. 325-1). Система ренін-ангіотензин грає головну роль у регуляції об'єму позаклітинної рідини за рахунок зміни секреції альдостерону (див. рис. 325-5). Так, ренін-ангіотензинової системи відновлює об'єм циркулюючої крові, викликаючи індуковану альдостероном затримку натрію при виникненні об'ємного дефіциту і знижуючи альдостеронзавісімую затримку натрію в умовах збільшення обсягу позаклітинної рідини.

  Іони калію безпосередньо регулюють секрецію альдостерону, діючи незалежно від системи ренін-ангіотензин (див. рис. 325-5). Пероральна навантаження калієм у здорової людини збільшує секрецію і екскрецію альдостерону, а також його рівень у плазмі крові. Крім того, в певних умовах рівень альдостерону в плазмі зростає при збільшенні вмісту калію в сироватці всього на 0,1 мекв / л.

  Фізіологічні кількості АКТГ гостро стимулюють секрецію альдостерону, але при інфузії АКТГ більше 10 - 12 год цей ефект зникає. У більшості досліджень визнається незначна роль АКТГ у регуляції синтезу і секреції альдостерону. Наприклад, у осіб, протягом декількох років отримують високі дози стероїдів, що мало б повністю пригнічувати продукцію АКТГ, секреторні реакції альдостерону на обмеження натрію залишаються нормальними. Таким чином, хронічна недостатність АКТГ сама по собі не позначається на реактивності клітин клубочкової зони.

  Таблиця 325-1. Фактори, що регулюють біосинтез альдостерону



  Після споживання калію або натрію з їжею величина реакції альдостерону на гостру стимуляцію змінюється. Підвищене споживання калію або знижене споживання натрію посилює реакцію клітин клубочкової зони на гостру стимуляцію АКТГ, ангиотензином II і / або калієм.







  У регуляції секреції альдостерону беруть участь також нейротрансмиттери (дофамін і серотонін) і деякі пептиди, такі як передсердний натрійуретичний фактор,?-Меланоцітстімулірующій гормон (?-МСГ), бета-ендорфін і неідентифікованих гіпофізарний фактор, що стимулює продукцію альдостерону (див. табл. 325 -1). Таким чином, у регуляції секреції альдостерону беруть участь як стимулюючі, так і інгібуючі фактори.

  Фізіологія андрогенів. Андрогени - це речовини, що стимулюють появу і розвиток чоловічих вторинних статевих ознак. Це свою дію вони надають, зв'язуючись з цитоплазматичними рецепторами, що володіють високою спорідненістю до відповідних з'єднанням. Вторинні статеві ознаки змінюються за рахунок інгібування жіночих (дефемінізація) і посилення чоловічих ознак (маскулінізація). Клінічно це проявляється гирсутизмом і вірилізацією у жінок з аменореєю, атрофією грудних залоз і матки, збільшенням клітора, огрубіння голосу, появою вугрів, збільшенням м'язової маси і обласному лоба (гл. 46).

  Стероїди з переважно андрогенної активністю містять 19 вуглецевих атомів (див. рис. 325-1). Основними надниркових андрогенів є дегідроепіандростерон (ДГЕА), андростендіон і 11-гідроксіандростендіон. У кількісному відношенні головні андрогени, секретуються залозами, - це ДГЕА і його сульфат; ДГЕА і андростендіон володіють лише слабкою андрогенної активністю, і свою дію вони надають, перетворюючись поза залози в потужний андроген тестостерон. Секреція надниркових андрогенів стимулюється АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляції АКТГ вміст 17-кетостероїдів в сечі збільшується, але в меншій мірі, ніж рівень 17-гідроксикортикостероїдів. Звідси випливає, що екзогенне введення глюкокортикоїдів повинно пригнічувати продукцію надниркових андрогенів.

  Лабораторна оцінка функції кори надниркових залоз



  При визначенні рівнів стероїдів в плазмі крові та сечі виходять з того, що вони досить точно відображають швидкість секреції даного гормону залозами. Недолік показників екскреції з сечею полягає в тому, що через похибки збору сечі або порушення обміну вони можуть недостатньо точно відображати цю швидкість. Переважно було б прямо визначати швидкість секреції даного стероїду наднирковими, але це набагато складніше, тому що вимагає використання методик ізотопного розведення після введення радіоактивного стероїду. Рівень у плазмі відповідає секреції тільки в момент визначення. Рівень гормону в плазмі (УП) залежить від двох чинників: швидкості його секреції (СС) і швидкості, з якою він метаболізується, тобто швидкості метаболічного кліренсу (СМЯ). Математична зв'язок цих трьох параметрів може бути виражена таким чином:



  УП=СС / СМК, або СС=СМК - УП.



  Рівні гормонів в крові (див. табл. 325-2)



  Пептиди. Рівні АКТГ і ангіотензин II можна визначати радіоіммунологі-чесання, але через їх низьких концентрацій і нестабільності в плазмі людини це досить важке завдання. Крім того, рівні АКТГ схильні моментальним коливань, а на базальну секрецію АКТГ накладається циркадний ритм з меншим вмістом гормону рано ввечері в порівнянні з ранком. Зміст ангіотензину II також відчуває добові коливання, але, що більш важливо, змінюється залежно від споживання натрію з дієтою та положення тіла. При вертикальному положенні тіла або обмеження споживання натрію рівень цього гормону підвищується.

  Найбільш поширеним показником стану системи ренін-ангіотензин, однак, є «активність реніну плазми» (АРП), що визначається в периферичної крові. Про АРП судять по утворенню ангіотензину I за стандартний період інкубації. Адекватність цього методу залежить від присутності в плазмі пацієнта достатньої кількості ангиотензиногена як субстрату. Утворений ангіотензин I виявляють потім радіоімунологічні. Активність реніну плазми залежить від споживання натрію з дієтою, а також від умов визначення - амбулаторних або стаціонарних. У здорової людини добовий ритм активності реніну плазми характеризується максимальними величинами вранці із зниженням їх у другій половині дня.

  Стероїди. Як кортизол, так і альдостерон секретируются епізодично, і їх рівні, як правило, протягом дня знижуються від максимуму вранці до мінімуму ввечері. Крім того, рівень альдостерону, але не кортизолу зростає при високому вмісті калію в дієті, обмеження натрію або переході тіла у вертикальне положення. Рівень сульфатного кон'югата ДГЕА дозволить судити про секреції андрогенів наднирковими, оскільки він лише в невеликих кількостях утворюється в статевих залозах і має тривалий період напіввиведення (7-9 год).

  Рівні гормонів у сечі. 17-Гідроксікортікоіди сечі визначають по кольоровій реакції Сілбера-Портера; ця реакція специфічна для стероїдів з «дігідроксіацетоновой» бічним ланцюгом у С-17, тобто з гідроксильними групами у С-17 і С-21 і кетонової групою у С-20 . Тому в групу визначаються таким чином сполук входять кортизол, кортизон, тетрагідрокортізол, тетрагідрокортізон і 11-дезоксікортізол (див. рис. 325-2). У нормі їх екскреція в денний час (з 7 год ранку до 7 год вечора) вище, ніж в нічний (з 7 год вечора до 7 год ранку).

  17-К етостероіди сечі-це сполуки, що містять кетонові групу у С-17 (див. рис. 325-1). Вони утворюються як в надниркових залозах, так і в статевих залозах. У здорових жінок більше 90% всіх 17-кетостероїдів сечі мають надниркової походження, тоді як у чоловіків - тільки 60-70%. Рівні 17-кетостероїдів в сечі найбільш високі в молодому віці, а потім знижуються.

  Визначення вільного кортизолу в сечі, мабуть, більш інформативно, ніж визначення 17-гідроксикортикостероїдів, так як підвищення його екскреції корелює зі станом гіперкортизолізму, відображаючи зміни рівня вільного, фізіологічно активного кортизолу в крові.

  Для визначення всіх показників екскреції необхідно ретельно фіксувати час збору сечі. Для доказу точності та адекватності методики її збору слід одночасно визначати вміст креатиніну в сечі. Доцільно враховувати розміри тіла; наприклад, здорова людина екскретується 3-7 мг 17-гідроксикортикостероїдів па 1 г креатиніну.

  Таблиця 325-2. Коливання нормальних показників тестів на функцію надниркових залоз



  Стимуляційні тести. Стимуляційні тести застосовують для підтвердження стану дефіциту гормонів в організмі. Використовують стандартизований і специфічний стимул до продукції і секреції даного гормону з подальшим визначенням кількості останнього.





  Тести на резерви глюкокортикоїдів. Через кілька хвилин після початку інфузії АКТГ зростає рівень кортизолу в венозної крові надниркових залоз. Цю реакцію наднирників на АКТГ використовують як показник «функціонального резерву» залози щодо продукції кортизолу. При максимальній стимуляції АКТГ секреція кортизолу зростає в 10 разів, досягаючи 300 мг на добу. Таку максимальну стимуляцію можна отримати лише при тривалих інфузіях АКТГ. Для клінічних цілей функціональний резерв надниркових залоз 6 відношенні кортизолу оцінюють в умовах стандартизованого 24-годинного введення АКТГ. Синтетичний? 1-24-АКТГ (косінтропін) вводять зазвичай в 500 - 1000 мл фізіологічного розчину зі швидкістю 2 ОД на годину протягом 24 ч. У здорових осіб екскреція 17-гідроксістероід зростає не менше ніж до 25 мг на добу, а рівень кортизолу в плазмі перевищує 40 мкг / дл (400 мкг / л). У хворих з вторинною недостатністю надниркових залоз максимальна екскреція 17-гідроксістероід становить 3-20 мг на добу, а вміст кортизолу в плазмі в період проби - 10-40 мкг / дл (400 мкг / л). У хворих з первинною недостатністю надниркових залоз реакції виражені ще слабше.

  Швидкий скринінг-тест полягає у внутрішньовенному або внутрішньом'язовому введенні 25 ОД (0,25 мг) косінтропіна та визначенні-рівня кортизолу в плазмі через 30 - 60 хв. У здорової людини приріст вмісту кортизолу становить не менше 7 мкг / дл (70 мкг / л) над вихідним рівнем.

  Тести на мінералокортикоїдні резерви зі стимуляцією системи ренін-ангіотензин. Стимуляційні тести засновані на програмованому зменшенні об'єму рідини за допомогою, наприклад, обмеження прийому натрію, введення діуретичних засобів або тривалого перебування в положенні стоячи. Простий і інформативний тест полягає в різкому зменшенні хворим прийому натрію у поєднанні з перебуванням у вертикальному положенні. За 3-5 днів утримання пацієнта на дієті з 10 мекв натрію швидкості секреції або екскреції альдостерону звичайно зростають у 2-3 рази. Зміст альдостерону в плазмі в ранкові години збільшується, як правило, в 3-б разів. Крім того, у відповідь на перебування в положенні стоячи протягом 2-3 год рівень цього гормону в плазмі зростає ще в 2-4 рази.

  Стимуляційні тести при нормальному споживанні натрію з дієтою можуть виконуватися шляхом введення сильних діуретиків, таких як фуросемід в дозі 40-80 мг, з наступним перебуванням в положенні стоячи протягом 2-3 ч. Нормальна реакція полягає в 2-4-кратному підвищенні рівня альдостерону в плазмі.

  Супресивні тести. Супресивні тести, що застосовуються для документування гіперсекреції гормонів кори надниркових залоз, засновані на реєстрації зниження вмісту периферичного гормону після стандартизованого придушення продукції його тропного гормону.

  Тести на подавляемость функції гіпофізар-надниркової системи. Механізм секреції АКТГ чутливий до рівня глюкокортикоїдів в циркулюючої крові. Коли у здорової людини цей рівень підвищується, передня частка гіпофіза секретується менше АКТГ і вдруге знижується продукція стероїдів наднирковими. Збереження такого механізму зворотного зв'язку можна перевірити в клінічних умовах. З цією метою призначають сильний глюкокортикоїд і оцінюють придушення секреції АКТГ, визначаючи показники екскреції стероїдів з сечею і / або рівні кортизолу і АКТГ в плазмі. Оскільки екзогенне з'єднання не повинно заважати визначенню шуканого стероїду, використовують гранично малі дози такого потужного глюкокортикоїду, як дексаметазон.

  Для проведення скринінгових досліджень можна рекомендувати нічний супресивний тест з дексаметазоном: опівночі випробуваний перорально приймає 1 мг дексаметазону, в 8 год ранку визначають рівень кортизолу в плазмі. У здорової людини він повинен бути менше 5 мкг / дл (50 мкг / л). Повний тест на подавляемость функції надниркових залоз полягає у введенні 0,5 мг дексаметазону кожні 6 год протягом 2 діб, протягом яких збирають добову сечу для визначення вмісту в ній креатиніну, 17-гідроксістероід та / або вільного кортизолу або визначають рівень кортизолу в плазмі крові . У осіб з нормальною функцією гіпоталамо-гіпофізарного механізму секреції АКТГ вміст 17-гідроксікортікоідов в сечі на 2-у добу прийому дексаметазону падає нижче 3 мг / добу, рівень вільного кортизолу в сечі-нижче 30 мкг / добу або концентрація кортизолу в плазмі - нижче 5 мкг / дл (50 мкг / л).

  Нормальна реакція на будь супресивний тест означає, що регуляція наднирників з боку АКТГ залишається фізіологічно нормальною. Однак окремий патологічний результат, особливо при проведенні нічного супрессивного тесту, недостатній для діагнозу захворювання гіпофіза та / або наднирників.

  Тести на подавляемость минералокортикоидной функції. Розроблено методики придушення минералокортикоидной функції із застосуванням інфузій сольових розчинів, пероральної навантаження сіллю або введення дезоксикортикостерона ацетату (Докса) для збільшення обсягу позаклітинної рідини. При цьому знижується секреція реніну, зменшуються активність реніну в плазмі і секреція та / або екскреція альдостерону. Тести розрізняються за швидкістю, з якою відбувається збільшення обсягу позаклітинної рідини. Один з практичних супресивний тестів полягає в наступному: внутрішньовенно вводять фізіологічний розчин зі швидкістю 500 мл / год протягом 4 ч. У нормі рівень альдостерону в плазмі при цьому падає нижче 8 нг / дл (80 нг / л) на тлі обмеження натрію в дієті або нижче 5 нг / дл (50 нг / л) на тлі нормального споживання натрію. Цей тест не слід проводити у осіб з дефіцитом калію.

  Тести на реактивність гіпофізарно-надниркової системи. Такі стимули, як інсулінова гіпоглікемія, аргінін-вазопресин і пірогени, викликають секрецію АКТГ гіпофізом, впливаючи на вищі нервові центри, гіпоталамус або сам гіпофіз. Визначаючи при цьому рівень АКТГ або глюкокортикоїдів в плазмі, можна оцінити стан гіпофізарних резервів АКТГ. Особливо інформативний тест з інсуліновою гіпоглікемією, так як одночасно стимулюється секреція гормону росту і АКТГ. Тест полягає у внутрішньовенному одномоментному введенні звичайного інсуліну в дозі 0,05-0,1 од / кг маси тіла, що знижує вихідний рівень глюкози натще принаймні на 50%. Нормальна реакція кортизолу - підвищення його рівня більш ніж до 18 мкг / дл (180 мкг / л).

  Метопіроном (метирапон) - це речовина, ингибирующее 11 р-гідроксилази в наднирниках. У результаті порушується перетворення 11-дезоксикортизола (з'єднання S) в кортизол; в крові накопичується 11-дезоксікортізол, а рівень кортизолу падає (див. рис. 325-2). Гіпоталамо-гіпофізарна вісь реагує на зниження рівня кортизолу в крові підвищеною секрецією АКТГ. Із сечею виводяться підвищені кількості метаболітів 11-дезоксікортізол а, що визначаються у вигляді 17-гідроксікортікоідов. Реєструють і зміни рівня 11-дезоксикортизола в плазмі. Підкреслимо, що наднирники повинні зберігати здатність стимулюватися АКТГ, так як оцінка реакції залежить від интактности як гіпоталамо-гіпофізарної осі, так і процесів продукції стероїдів наднирковими.

  Метопіроновий тест полягає в пероральному введенні 750 мг речовини кожні 4 год протягом доби і порівнянні швидкості екскреції 17-гідроксістероід та / або рівня 11-дезоксикортизола в плазмі до і після введення. У здорової людини базальна екскреція 17-гідроксістероід підвищується принаймні в 2 рази; рівень 11-дезоксикортизола в крові після введення метопіроном повинен перевищувати 10 мкг / дл (100 мкг / л). Якщо пацієнт отримує екзогенні глюкокортикоїди або речовини, що прискорюють метаболізм метопіроном (наприклад, фенітоїн), результати метопіронового тесту неточно відображають резерви АКТГ.

  Безпосередню і виборчу стимуляцію кортікотрофов гіпофіза можна здійснити за допомогою застосовуваного в науково-дослідних цілях сполуки - кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ). Одномоментна ін'єкція овечого КРГ в дозі 1 мкг / кг маси тіла у здорової людини через 60-180 хв стимулює секрецію АКТГ і бета-ендорфіну. Однак величина реакції АКТГ виявляється меншою, ніж у ході інсулінотолерантний тесту. Це свідчить про те, що в стресорному підвищенні секреції АКТГ беруть участь і додаткові фактори (вазопресин).

  Сутність тесту, що розмежовує первинну і вторинну недостатність надниркових залоз, полягає в тому, що в останньому випадку секреція альдостерону залишається на відносно нормальному рівні. Косінтропін в дозі 25 ОД вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово. Рівні кортизолу та альдостерону в плазмі визначають до введення препарату і через 30 і 60 хв після цього. У хворих обох груп приріст кортизолу складає менше 7 мкг / дл (70 мкг / л), але тільки у хворих з первинною недостатністю надниркових залоз не спостерігається приросту альдостерону принаймні на 5 нг / дл (50 нг / л) над вихідним рівнем.

  Гіперфункція кори надниркових залоз



  При секреції надлишкових кількостей основних гормонів кори надниркових залоз виникають чіткі клінічні синдроми. Так, надлишкова продукція кортизолу призводить до розвитку синдрому Кушинга, надлишкова продукція альдостерону - клінічних та біохімічних ознак альдостеронізма, а надлишкова продукція андрогенів-к вірилізму наднирковозалозної генезу. Ці синдроми не завжди зустрічаються в «чистому» вигляді, і їх прояви можуть підсумовуватися.



  Синдром Кушинга. Етіологія. Синдром Кушинга характеризується ожирінням тулуба, гіпертензією, стомлюваністю і слабкістю, аменореєю, гірсутизмом, фіолетовими стриями на животі, набряками, глюкозурією, остеопорозом і базофільною пухлиною гіпофіза. Сучасна класифікація синдрому Кушинга приведена в табл. 325-3. Незалежно від причини, що його викликає, синдром Кушинга завжди обумовлюється посиленою продукцією кортизолу наднирковими. У більшості випадків має місце двостороння гіперплазія наднирників, викликана стимуляцією коркового шару цих залоз внаслідок гіперсекреції гипофизарного АКТГ або продукції АКТГ пухлинами інших тканин. Частота гіпофіззавісімие гіперплазії надниркових залоз у жінок втричі вище, ніж у чоловіків, причому найбільш часто захворювання починається на третьому-четвертому десятилітті життя. Причина гіперсекреції АКТГ гіпофізом все ще залишається неясною, але, по всій ймовірності, первинне порушення локалізується в гіпоталамусі або вищих нервових центрах, що обумовлює секрецію КРГ в кількостях, що не відповідають рівню кортизолу в крові. Тому, щоб знизити секрецію АКТГ до норми, необхідний більш високий рівень кортизолу. Цей первинний дефект призводить до гіперстимуляції гіпофіза і в деяких випадках до утворення пухлини в ньому. У міру росту пухлини гіпофіза вона може стати незалежною від регуляторних впливів факторів центральної нервової системи та / або рівня кортизолу в крові. Таким чином, у осіб з гіперсекрецією гипофизарного АКТГ може мати місце мікроаденома (менше 10 мм) або макроаденома (більше 10 мм) гіпофіза або дифузна гіперплазія кортикотропного клітин (гіпоталамо-гіпофізарно дисфункція). Оскільки мікроаденоми гіпофіза нерідко важко виявити звичайними рентгенологічними способами, невідомо, наскільки часто аденоми служать причиною синдрому Кушинга. За традицією діагноз хвороби Кушинга ставлять тільки хворим з АКТГ-продукує пухлиною гіпофіза. Проте у ряді клінічних центрів цей діагноз встановлюють всім хворим з гіперсекрецією гипофизарного АКТГ незалежно від наявності у них пухлини. У цьому розділі ми користуємося традиційним визначенням.

  Пухлини неендокрінних тканин можуть секретувати поліпептиди, які своїми біологічними, хімічними та імунними властивостями не відрізняються від АКТГ або КРГ і здатні викликати двосторонню гіперплазію надниркових залоз (див. також гл. 303). Ектопічна продукція КРГ призводить до розвитку клінічних, біохімічних та рентгенологічних ознак, невідмітних від тих, які викликаються гиперсекрецией гипофизарного АКТГ. При ектопічної продукції АКТГ часто, але не завжди відсутні типові ознаки і симптоми синдрому Кушинга, а на перший план виступають гіпокаліємічний алкалоз і порушення толерантності до глюкози. У більшості таких випадків мова йде про недиференційованому дрібноклітинному (овсяноклеточний) бронхогенном раку або про пухлини тимуса, підшлункової залози або яєчників, медулярної раку щитовидної залози або бронхіальних аденомах. Синдром Кушинга, особливо у хворих з овсяноклеточний раком легенів, може виникати раптово, і це частково пояснює відсутність в таких випадках класичних зовнішніх ознак. З іншого боку, у хворих з Карциноїдний пухлинами або феохромоцитоми клінічна картина розвивається протягом більш тривалого часу, і у них зазвичай є типові кушингоїдні риси. Секреція АКТГ пухлинами неендокрінних тканин супроводжується накопиченням в плазмі фрагментів і попередників цього гормону. Оскільки такі пухлини можуть продукувати великі кількості АКТГ, базальна екскреція стероїдів з сечею значно зростає і відзначається посилена пігментація шкіри. Дійсно, гіперпігментація у хворих з синдромом Кушинга майже завжди вказує на вненадпочечніковой пухлина, що розташовується або всередині, або поза порожнини черепа.

  Таблиця 325-3. Причини синдрому Кушинга



  I. Гіперплазія наднирників



  Вторинна по відношенню до гіперпродукції АКТГ гіпофізарно-гіпоталамічна дисфункція АКТГ-продукують мікро-або макроаденоми гіпофіза Вторинна по відношенню до АКТГ-або КРГ-продуцирующим пухлин неендокрінних тканин (бронхогенний рак, карциноїд тимуса, рак підшлункової залози, аденома бронхів)

  II. Узелковая гіперплазія наднирників

  III. Новоутворення наднирників Аденома Рак

  IV. Екзогенні, ятрогенні причини

  Тривале застосування глюкокортикоїдів Тривале застосування АКТГ

  Приблизно у 20-25% хворих з синдромом Кушинга є первинна гіперпродукція кортизолу та інших стероїдів, обумовлена ??наднирковим новоутворенням. Ці пухлини розвиваються зазвичай лише на одній із сторін, і приблизно половина з них - злоякісні. Іноді у хворих виявляються біохімічні ознаки як гіперсекреції гипофизарного АКТГ, так і аденоми наднирників. У таких випадках виявляються звичайно мікро-або макроузелковие зміни в обох надниркових залозах, що визначають узелковую гіперплазію.





  Найбільш часта причина синдрому Кушинга - це ятрогенное введення стероїдів з інших приводів. Хоча клінічна картина синдрому в цих випадках має деяку схожість з такою у осіб, які страждають аденомою наднирників, анамнез і перші лабораторні дослідження дозволяють без праці виділити таких хворих.

  Клінічні ознаки, симптоми та лабораторні та інші. Про багатьох ознаках і симптомах синдрому Кушинга можна здогадатися, з знань ефектів глюкокортикоїдів (табл. 325-4). Внаслідок мобілізації периферичних опорних тканин виникають м'язова слабкість і стомлюваність, остеопороз, шкірні стрії і синці. Два останніх ознаки обумовлюються слабкістю і розривами колагенових волокон в шкірі. Остеопороз може бути настільки вираженим, що призводить до компресії тіл хребців і переломів інших кісток. В результаті посилення гликонеогенеза в печінці та інсулінорезистентності порушується толерантність до глюкози.

 Явний діабет зустрічається менш ніж у 20% хворих, у яких, ймовірно, є сімейна схильність до цього захворювання. Надлишок кортизолу сприяє відкладенню жирової тканини в характерних місцях, особливо у верхній частині обличчя (класичне лунообразное особа), в межлопаточной області («бичачий горб»), а також в мезентеріальні ложе, що визначає класичне «туловищного» ожиріння (рис. 325-6 ). Зрідка жирові відкладення з'являються над грудиною, і через накопичення жиру збільшується медіастінальну простір. Причини такого своєрідного розподілу жирової тканини неясні. Особа здається повнокровним, навіть якщо концентрація еритроцитів не підвищена. Часто зустрічаються гіпертензія, а також глибокі емоційні порушення - від подразливості або емоційної нестійкості до важкої депресії, божевілля або навіть явних психозів. У жінок підвищена секреція надниркових андрогенів може викликати утворення вугрів, гірсутизм і оліго-або аменорею. Найбільш часті ознаки і симптоми у хворих з гиперкортицизмом, такі як ожиріння, гіпертензія, остеопороз і діабет, досить неспецифічні і тому мало допомагають діагностиці даного захворювання. З іншого боку, легка травмуванню, типові стрії, міопатія та андрогенні ефекти (що зустрічаються, однак, рідше), якщо вони присутні, служать надійнішими ознаками синдрому Кушинга.
  За винятком випадків ятрогенного синдрому Кушинга вміст кортизолу в плазмі і 17-гідроксікортікоідов в сечі при цьому захворюванні в тій чи іншій мірі підви-

  Таблиця 325-4. Частота ознак і симптомів при синдромі Кушинга (%)



  Рис. 325-6. Жінка у віці 20 років з синдромом Кушинга на грунті аденоми кори правої надниркової. а - за 2 роки до операції (у віці 18 років), б - за 1 міс до операції (у віці 20 років); в - через 1 рік після операції (у віці 21 року).









  шено. Іноді мають місце гіпокаліємія, гіпохлоремія і метаболічний алкалоз, особливо у хворих з ектопічної продукцією АКТГ.



  Діагностика. Діагноз синдрому Кушинга ставлять тим хворим, у яких підвищена продукція кортизолу, і неможливо нормально придушити його секрецію при введенні дексаметазону. Після встановлення діагнозу проводять проби, що дозволяють з'ясувати етіологію надлишку кортизолу (рис. 325-7 і табл. 325-5).

  Для початкового скринінгу рекомендується нічний супресивний тест з дексаметазоном (див. вище). У складних випадках (наприклад, при ожирінні) як скринінг-тесту вдаються також до визначення добової екскреції вільного кортизолу. Екскреція вище 100 мкг на добу говорить на користь синдрому Кушинга. Потім, якщо після стандартного «малого» супрессивного тіста з дексаметазоном (0,5 мг кожні 6 год протягом 48 год) рівень кортизолу в сечі не падає нижче 30 мкг на добу, вміст кортизолу в плазмі - нижче 5 мкг / дл (50 мкг / л) або екскреція 17-гідроксістероід - нижче 3 мг/24 год, встановлюють остаточний діагноз. Роз'єднане визначення рівнів кортизолу, а також АКТГ в плазмі крові малоинформативно через їх добових коливань, хоча дані про відсутність нормального їх зниження перед сном мають певну користь.

  З'ясування причини синдрому Кушинга утруднено неспецифічністю всіх існуючих тестів, а також спонтанними змінами секреції гормонів, часто вельми різкими, які можуть виникати при викликають цей синдром пухлинах (періодичний гормоногенеза). Специфічність жодного з тестів не перевищує 95%, і для встановлення правильного діагнозу може знадобитися поєднання декількох тестів. На першому етапі особливо доцільно оцінити реакцію екскреції кортизолу на введення великої дози дексаметазону (2 мг кожні 6 годин протягом 2 днів). Результати більшості досліджень свідчать про те, що більш ніж у половини хворих при проведенні цього тесту вміст кортизолу та / або 17-гідроксістероід в сечі падає нижче 50% від початкового рівня. У таких хворих зазвичай є або АКТГ-секретирующая мікроаденома гіпофіза, або гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція. Іноді виведення стероїдів різко падає і у хворих з двосторонньою вузликової гіперплазією наднирників та / або ектопічної продукцією КРГ. Відсутність вираженого зниження продукції кортизолу після введення малих чи великих доз дексаметазону характерно зазвичай для хворих з гіперплазією наднирників, обумовленої АКТГ-секретирующие макроаденомах гіпофіза або АКТГ-продукує пухлиною неендокрінного походження, а також для хворих з пухлинами надниркових залоз (див. табл. 325-5) .

  Теоретично для розмежування різних причин синдрому Кушинга, особливо для АКТГ-залежних і АКТГ-незалежних його форм, корисно було б визначати рівень АКТГ в плазмі крові. При АКТГ-незалежних формах це, як правило, так і є, оскільки більшість пухлин надниркових залоз характеризується низьким або навіть невизначеним рівнем АКТГ. Більш того, АКТГ-секретирующие макроаденоми гіпофіза і АКТГ-продукують неендокрінние пухлини зазвичай характеризуються підвищеними рівнями АКТГ. Проте орієнтуватися на рівень АКТГ в диференціальної діагностики синдрому Кушинга заважають щонайменше дві обставини. По-перше, надійні методи визначення АКТГ досі ще доступні не повсюдно, а по-друге, у хворих з гіпоталамо-гіпофізарної дисфункцією, мікроаденомой гіпофіза, ектопічної продукцією КРГ та продукцією АКТГ деякими неендокріннимі пухлинами (особливо Карциноїдний) рівні АКТГ можуть бути близькими за значенням (див. табл. 325-5).

  Рис. 325-7. Діагностична схема, застосовувана при обстеженні хворих з підозрою на синдром Кушинга.







  1 Замість «великого» дексаметазонового тесту (2 мг всередину кожні 6 год) можна оцінювати реакцію 17-гідроксикортикостероїдів на метопіроном (750 мг всередину кожні 4 год, 6 доз). У більшості хворих з гіперплазією наднирників, обумовленої гіперсекрецією гипофизарного АКТГ, екскреція 17 - гід-роксікортікостероідов із сечею після прийому метопіроном підвищується; відсутність реакції вказує на новоутворення надниркових залоз або їх гіперплазію, обумовлену АКТГ-продукує пухлиною неендокріннимі тканини.



  2 Ця група включає, ймовірно, хворих як з гіпоталамо-гіпофізарної дисфункцією, так і з мікроаденомамі гіпофіза. У деяких випадках Мікроаденому гіпофіза вдається візуалізувати за допомогою КТ-сканування турецького сідла.

  Ці труднощі змушують застосовувати деякі додаткові тести, наприклад проби з введенням метопіроном і КРГ. Обидва вони мають подібне теоретичне обгрунтування





  Таблиця 325-5. Діагностичні тести для визначення типу синдрому Кушинга

  Позначення: Н - норма,? - Підвищення,?. - Зниження.





  ня: гіперсекреція стероїдів, обумовлена ??пухлиною надниркових або ектопічної секрецією АКТГ, повинна пригнічувати гіпоталамо-гіпофізарну вісь, і в результаті за допомогою кожного з цих тестів можна виявити інгібування гіпофізарної секреції АКТГ. Дійсно, більшість хворих з гіпоталамо-гіпофізарної дисфункцією та / або мікроаденомой гіпофіза реагують на введення метопіроном і КРГ підвищенням секреції стероїдів або АКТГ, тоді як у більшості хворих з ектопічними АКТГ-продукують пухлинами і пухлинами наднирників цього не відбувається. Реакція на КРГ відзначається і у більшості пацієнтів з макроаденомами гіпофіза, але реакція на метопіроном у них непостійна. Однак доцільність проведення інфузійного тесту з КРГ залишається неясною, оскільки він при змінювався лише в обмеженому числі досліджень.



  Головна проблема, що виникає при діагностиці синдрому Кушинга, полягає в тому, щоб розмежувати хворих з мікроаденомой гіпофіза, ектопічної продукцією КРГ, ектопічної продукцією АКТГ деякими параендокріннимі пухлинами (наприклад, карціноідамі або феохромоцитомою) і гіпофізарної дисфункцією гипоталамического генезу. У більшості всіх цих випадків на КТ-сканограмме гіпофіза не виявляється будь-якої патології. Збігаються і клінічні прояви, якщо тільки ектопічні пухлини не викликають інших симптомів, таких як пронос і припливи до обличчя при карциноїдних пухлинах чи напади гіпертонії при феохромоцитомі. Іноді, як зазначалося вище, ектопічну продукцію АКТГ вдається відрізнити від гіпофізарної за допомогою тестів з метопіроном або КРГ. У деяких клініках для того, щоб переконатися, що джерело гіперпродукції АКТГ локалізується саме в гіпофізі, визначають різницю концентрацій АКТГ в крові кам'янистій пазухи і периферичної крові. Особливо важко розмежувати гіпоталамо-гіпофізарну дисфункцію і пухлини, які продукують КРГ; якщо ектопічна пухлина не видна або якщо вона не продукує інших гормонів, то надійних способів диференціації немає.

  Діагноз кортізолпродуцірующей аденоми наднирника припускають на підставі непропорційного підвищення фонової екскреції 17-гідроксістероід або вільного кортизолу з сечею і лише невеликих коливань рівня 17-кетостероїдів в сечі або ДГЕА-сульфату в плазмі крові. У таких хворих секреція андрогенів наднирковими зазвичай знижена, оскільки надлишок кортизолу пригнічує секрецію АКТГ з подальшою інволюцією виробляє андрогени сітчастої зони.

  Діагноз раку надниркових залоз припускають при наявності в черевній порожнині пальпируемой пухлини і значного підвищення фонових рівнів як 17-гідроксістероід в сечі, так і ДГЕА-сульфату в плазмі. Зміст кортизолу в плазмі та сечі в тій чи іншій мірі підвищено. Рак наднирників звичайно резистентний і до стимуляції АКТГ, і до інгібування дексаметазоном. У жінок виражене підвищення секреції надниркових андрогенів часто викликає вірилізацію. Фемінізується естрогенпродуцірующая карцинома кори надниркових залоз у чоловіків зазвичай проявляється гинекомастией. Ці надниркові пухлини секретують надмірні кількості андростендіону, який на периферії перетворюється на естрогени - естрон і естрадіол (див. гл. 332). Функціонуючі раки наднирників, викликають синдром Кушинга, найчастіше характеризуються підвищеними рівнями проміжних продуктів біосинтезу стероїдів (особливо 11-дезоксикортизола), що вказує на недостатність перетворення інтермедіатів в кінцевий продукт. Важливо також пам'ятати, що в 20% випадків раки наднирників не супроводжуються ендокринними синдромами і, як вважають, або є нефункціонуючими, або продукують біологічно неактивні стероїдні попередники. Нарешті, в деяких умовах надмірна продукція статевих стероїдів залишається нерозпізнаної (наприклад, надмірна секреція андрогенів у дорослих чоловіків).

  Диференціальна діагностик а. Псевдосиндром Кушинга. Діагностичні труднощі виникають при обстеженні хворих з ожирінням, хронічним алкоголізмом, психічної депресією і гострою патологією будь-якого типу. Різке ожиріння при синдромі Кушинга зустрічається рідко, більше того, при екзогенному ожирінні жирова тканина розподіляється відносно рівномірно, а не локалізується тільки на тулубі. При дослідженні функції кори надниркових залоз у хворих з екзогенним ожирінням зазвичай виявляються лише невеликі порушення. Фонова екскреція стероїдів з сечею у пацієнтів з надлишковою масою тіла або нормальна, або злегка підвищена; аналогічні дані є і про секреції кортизолу. У деяких хворих прискорюється перетворення секретируемого кортизолу в екскретіруемие метаболіти. Рівень кортизолу в сечі і крові залишається нормальним, не порушується і добовий ритм його рівня в крові та сечі. Екзогенне ожиріння може бути причиною змін секреції і метаболізму стероїдів; це підкреслює вторинність можливих порушень стероїдних тестів. У осіб, що страждають на хронічний алкоголізм і депресією, є подібні зрушення у виведенні стероїдів: підвищення рівня 17-гідроксістероід в сечі, відсутність добового ритму концентрацій кортизолу і резистентність до інгібірує ефекту дексаметазону (особливо при нічному і малому тесті). На відміну від страждають алкоголізмом у хворих з психічною депресією ознаки синдрому Кушинга відсутні. Після відмови від алкоголю та / або поліпшення емоційного стану результати стероїдних тестів нормалізуються. У таких хворих на відміну від осіб з синдромом Кушинга збережена нормальна реакція кортизолу на інсулінову гіпоглікемію. У осіб з гострими захворюваннями при лабораторних дослідженнях часто виявляють порушення, і, крім того, відсутня придушення дексаметазоном, оскільки важкий стрес (такий як біль або лихоманка) негативно впливає на нормальну регуляцію секреції АКТГ. Зовнішні ознаки ятрогенного синдрому Кушинга, викликаного введенням сильних синтетичних глюкокортикоїдів, подібні з такими при ендогенної гіперфункції кори надниркових залоз. Виділити таких хворих можна, лише визначивши рівень кортизолу в крові та сечі або фонову екскрецію 17-гідроксістероід; всі ці показники знижені через інгібування гіпофізарно-надниркової осі. Ступінь тяжкості ятрогенного синдрому Кушинга визначається загальною дозою вводяться стероїдів, біологічним періодом напіврозпаду стероїдного препарату і тривалістю його введення. Вулиць, які отримують стероїди в другій половині дня або ввечері, синдром Кушинга розвивається швидше і при менших добових дозах екзогенних препаратів, ніж у хворих, стероїдна терапія яких обмежена тільки ранковими дозами. Різні хворі характеризуються також неоднаковою активністю ферментів деградації введених стероїдів і їх зв'язування.

  Променеві дослідження при синдромі Кушинга. Кращим рентгенологічним способом візуалізації наднирників є комп'ютерна томографія (КТ-сканування) області живота (рис. 325-8). Ця методика багато в чому витіснила раніше застосовувалися інвазивні прийоми (такі як селективна артеріографія і венографія надниркових залоз), а також сканування з 19 - [131I]-йодхолестеріном; за допомогою КТ-сканування вдається не тільки визначити локалізацію пухлини надниркових залоз, але і відрізнити їх від двосторонньої гіперплазії. У всіх хворих з підозрою на гіперсекреція гипофизарного АКТГ слід проводити КТ-сканування гіпофіза з контрастним засобом, щоб підтвердити наявність пухлини гіпофіза. Однак навіть за допомогою кращих з існуючих нині комп'ютерних томографів не завжди можна виявити невеликі мікроаденоми.

  Дослідження безсимптомних новоутворень в наднирниках. При КТ-скануванні області живота часто випадково виявляють надниркові новоутворення. Це й не дивно, так як аденоми кори надниркових

  Рис. 325-9. Діагностична схема, застосовувана при обстеженні хворих з підозрою на первинний альдостеронизм.





  1 У деяких хворих з гиперальдостеронизмом, які приймають калійзберігаючі (спіронолактон, триамтерен) або отримують бідну натрієм і багату калієм дієту, рівень калію в сироватці крові може бути нормальним.



  2 Цей етап діагностики не слід проводити у хворих з тяжкою гіпертензією (діастолічний тиск вище 115 мм рт. Ст.) Або за наявності серцевої недостатності. До інфузії сольового розчину слід нормалізувати і рівень калію в сироватці. До альтернативних способів індукція порівнянного зниження секреції альдостерону відносяться пероральна навантаження натрієм (200 мекв на день протягом 3 днів) або внутрішньом'язове введення кожні 12 год протягом 3 днів 10 мг дезоксикортикостерона ацетату (ДОКА).

  моральної двосторонньої катетеризації надниркових вен з одночасною венографією. Остання методика дозволяє рентгенологічно локалізувати аденому. Крім того, досліджуючи кров з надниркових вен, можна переконатися в 2-3-кратному збільшенні концентрації альдостерону на ураженій стороні по відношенню до здорової. При гиперальдостеронизме, обумовленому вузликової гіперплазією коркового шару, відмінностей у концентрації альдостерону немає. Важливо брати проби крові з обох боків одночасно, а також визначати в них рівень кортизолу, щоб уникнути помилки в локалізації, пов'язаної з впливом АКТГ або стресу на утримання альдостерону.



  Диференціальна діагностик а. У хворих з гіпертензією та гіпокаліємією альдостеронизм може бути як первинним, так і вторинним (див. рис. 325-10). Диференціювати ці стани допомагає визначення активності реніну плазми. Гиперсекреция альдостерону у хворих з швидко розвивається гіпертензією і вторинним альдостеронізмом обумовлена ??підвищенням рівня реніну в плазмі, тоді як у хворих з первинним альдостеронізмом рівень реніну в плазмі знижений.

  Первинний альдостеронизм потрібно відрізняти також від інших гіпермінералокортікоідних станів. Труднощі часто полягає в розмежуванні гиперальдостеронизма на грунті аденоми і внаслідок ідіопатичної двосторонньої вузликової гіперплазії. Це важливо, оскільки гіпертензія, обумовлена ??ідіопатичною гіперплазією, зазвичай не зникає після двосторонньої адреналектоміі, тоді як гіпертензія, пов'язана з альдостеронпродуцірующімі пухлинами, як правило, пом'якшується або повністю зникає після видалення аденоми. Хоча у хворих з ідіопатичною двосторонньої вузликової гіперплазією гіпокаліємія часто виражена слабше, секреція альдостерону нижче, а активність реніну плазми вище, ніж у хворих з первинним альдостеронізмом, диференціальна діагностика на підставі тільки клінічних та / або біохімічних даних неможлива. У більшості хворих з одностороннім процесом мають місце аномальне постуральне зниження рівня альдостерону і підвищення вмісту 18-гідроксікортікостерона в плазмі, але діагностичне значення цих показників у кожному окремому випадку також обмежена. Як зазначалося вище, остаточний діагноз найкраще базувати на рентгенологічних даних.

  В окремих випадках у хворих з гіпертензією та гіпокаліємічний алкалозом виявляють аденоми, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такі хворі характеризуються зниженою активністю реніну в плазмі, але зміст альдостерону у них або нормально, або знижене. Це говорить на користь надлишку НЕ альдостерону, а іншого гормону, що володіє мінералокортикоїдною дією. У рідкісних випадках гіпермінералокортіцізм обумовлений порушенням біосинтезу кортизолу, зокрема 11 - або 17-гідроксилювання. Рівень АКТГ при цьому підвищений, в результаті чого збільшується продукція минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. У таких випадках гіпертензію і гіпокаліємію вдається ліквідувати введенням глюкокортикоїдів. Остаточний діагноз встановлюють на підставі підвищення рівня попередників біосинтезу кортизолу в крові або сечі. Іноді введення глюкокортикоїдів нормалізує артеріальний тиск і калієм навіть тоді, коли не вдається виявити недостатність гідроксилази (див. рис. 325-9).

  Льодяники або жувальний тютюн, містять деякі форми лакриці, викликають синдром, що нагадує первинний альдостеронизм. Задерживающим натрій речовиною в таких продуктах служить гліціррізіновая кислота, здатна викликати збільшення обсягу позаклітинної рідини, гіпертензію, зниження рівня реніну і змісту альдостерону в плазмі. Діагноз встановлюють або виключають на підставі ретельної оцінки даних анамнезу.

  Лікування. Хворим з первинним альдостеронізмом, обумовленим аденомою, показано хірургічне лікування. Однак у багатьох випадках достатньо обмежити споживання натрію в дієті і вводити антагоніст альдостерону-спіронолактон. Гіпертензію і гіпокаліємію вдається лікувати призначенням спіронолактону в дозах 25 - 100 мг кожні 8 ч. Деякі хворі роками успішно лікуються медикаментозно, але у чоловіків можливості хронічної терапії звичайно обмежені частим розвитком гінекомастії, зниженням лібідо і появою імпотенції.

  При підозрі на двосторонню гіперплазію хірургічне втручання показане тільки в тих випадках, коли виражену і що супроводжується клінічними симптомами гіпокаліємію не вдається купірувати медикаментозно за допомогою, наприклад, спіронолактону, тріамтерену або амілориду. Двостороння адреналектомія, як правило, не покращує течії гіпертензії, пов'язаної з ідіопатичною гіперплазією.

  Вторинний альдостеронизм. Вторинним альдостеронізмом називають зі

  Рис. 325-10. Реакції регуляторної петлі ренін-альдостерон на зміну обсягу при первинному і вторинному альдостеронізмі.





  ответствующее підвищення продукції альдостерону у відповідь на активацію ренін-ангіотензинової системи (рис. 325-10). Швидкість продукції альдостерону у хворих з вторинним альдостеронізмом часто вище, ніж при первинному альдостеронізмі. Вторинний альдостеронизм поєднується зазвичай з швидким розвитком гіпертензії або виникає внаслідок оточених станів. При вагітності вторинний альдостеронизм являє собою нормальну фізіологічну реакцію на викликаного естрогенами збільшення рівня субстрату реніну в крові і активності реніну плазми, а також на антіальдостероновий ефект прогестинів.

  При гіпертензивних станах вторинний альдостеронизм розвивається або внаслідок первинної гіперпродукції реніну (первинний ренінізм), або на грунті такої його гіперпродукції, яка в свою чергу обумовлена ??зменшенням ниркового кровотоку і / або ниркового перфузійного тиску (див. рис. 325-5). Вторинна гіперсекреція реніну може бути наслідком звуження однієї або обох головних ниркових артерій, викликаного атеросклеротичної бляшкою або фіброзно-м'язової гіперплазією. Гіперпродукція реніну обома нирками виникає також при важкому артеріолярное нефросклерозі (злоякісна гіпертензія) або внаслідок звуження глибоких ниркових судин (фаза прискорення гіпертензії). Вторинний альдостеронизм характеризується гіпокаліємічний алкалозом, помірним або вираженим підвищенням активності реніну плазми і помірним або вираженим підвищенням рівня альдостерону (див. гл. 196).

  Вторинний альдостеронизм з гіпертензією може виникати також при рідкісних ренінпродуцірующіх пухлинах (так званий первинний ренінізм). У таких хворих є біохімічні ознаки вазоренальної гіпертензії, проте первинне порушення полягає в секреції реніну пухлиною, що виходить з юкстагломерулярних клітин. Діагноз встановлюють на підставі відсутності змін в ниркових судинах і / або при рентгенологічному виявленні об'ємного процесу в нирці і одностороннього підвищення активності реніну в крові з ниркової вени.

  Вторинний альдостеронизм супроводжує багато видів набряків. Підвищення швидкості секреції альдостерону має місце у хворих з набряками на грунті цирозу печінки або нефротичного синдрому. При застійної серцевої недостатності ступінь підвищення секреції альдостерону залежить від тяжкості декомпенсації кровообігу. Стимулом до секреції альдостерону в цих умовах служить, мабуть, артеріальна гіповолемія та / або зниження артеріального тиску. Прийом діуретиків часто посилює вторинний альдостеронизм за рахунок зменшення обсягу; в таких випадках на перший план виступають гіпокаліємія і іноді алкалоз.

  Вторинний гіперальдостеронізм зрідка зустрічається і в відсутність набряків або гіпертензії (синдром Бартеру). Цей синдром характеризується ознаками важкого гиперальдостеронизма (гіпокаліємічний алкалоз) з помірним або вираженим підвищенням активності реніну, але нормальним артеріальним тиском і відсутністю набряків. При біопсії нирок виявляють гіперплазію юкстагломерулярного комплексу. Патогенетичну роль може грати порушення здатності нирок затримувати натрій або хлорид. Вважають, що втрата натрію через нирки стимулює секрецію реніну і потім продукцію альдостерону. Гіперальдостеронізм викликає втрату калію, а гіпокаліємія ще більше підвищує активність реніну плазми. У ряді випадків гіпокаліємія може потенціюватися порушенням ниркової затримки калію. Один з супутніх дефектів полягає в підвищеній продукції простагландинів (див. гл. 228).

  Синдроми надлишку надниркових андрогенів. Синдроми, обумовлені надлишком надниркових андрогенів, пов'язані з надмірною продукцією дегідроепіандростерона і андростендіону, які поза наднирників перетворюються на тестостерон. Підвищений рівень останнього і визначає більшість андрогенних ефектів. Надлишкова продукція андрогенів надниркових залоз може супроводжуватися секрецією більшої або меншої кількості інших надниркових гормонів і тому виявлятися не тільки «чистими» синдромами вірилізації, а й «змішаними» синдромами, що характеризуються надмірною продукцією глюкокортикоїдів і деякими рисами синдрому Кушинга. ^

  Клінічні ознаки і симптоми. Ознаки та симптоми надлишку андрогенів можна розділити на чотири групи: гірсутизм, олігоменорея, акне і вирилизация. З клінічної точки зору важливо відрізняти простий гірсутизм від гірсутизму з вірилізацією. У більшості випадків простого гірсутизму причина посиленого росту волосся залишається невідомою. З іншого боку, за наявності у хворих не тільки гірсутизму, а й вірилізації зазвичай має місце підвищення рівня андрогенів. Під гирсутизмом розуміють, як правило, надлишковий ріст волосся при чоловічому типі їх розподілу у жінок (див. гл. 46). Він може супроводжувати синдроми надлишку андрогенів яєчникового або наднирковозалозної походження, виникати від прийому деяких препаратів, а також бути сімейним або ідіопатичним. У відсутність інших ознак підвищення продукції андрогенів останнє, ймовірно, рідко служить причиною гірсутизму.

  Чотири компоненти вірилізації включають облисіння скронь, зміна зовнішнього вигляду від жіночого до чоловічого (наприклад, втрата тазових відкладень жиру і збільшення мускулистості верхньої половини тіла), збільшення клітора і зниження тембру голосу. Ступінь вірилізації відображає зазвичай тривалість і вираженість надлишкової секреції андрогенів, хоча бувають випадки значною вірилізації при мінімальних змінах продукції тестостерону і значного підвищення його продукції при мінімальних ознаках вірилізації. Наявність олигоменореи у жінки з гірсутизм збільшує ймовірність виявлення надлишкової секреції андрогенів. Тому обстеження жінок з гірсутизм повинно включати ретельний облік анамнестичних даних про початок менархе, минулих і справжніх менструальних циклах і вагітностях, а також ретельний пошук ознак і симптомів надлишку андрогенів.

  Етіологія. Як і інші стани гіпер4) ункции кори надниркових залоз, синдроми, пов'язані з надлишком андрогенів, можуть розвиватися на грунті гіперплазії, аденоми або раку (дві останні причини розглядалися вище). Гіперпродукція надниркових андрогенів може бути і результатом вродженої гіперплазії наднирників, обумовленої ферментативними дефектами. У таких хворих підвищена продукція андрогенів наднирковими супроводжується або зростанням, або зниженням секреції мінералокортикоїдів або зниженням продукції глюкокортикоїдів. Так як у людини головним наднирковим стероидом, регулюючим секрецію АКТГ, є кортизол і так як АКТГ стимулює продукцію як кортизолу, так і надниркових андрогенів, ферментні порушення на шляху синтезу кортизолу можуть призводити до підвищення секреції надниркових андрогенів. При важкій вродженої вирилизирующей гіперплазії наднирників секреція кортизолу наднирковими може бути порушена в такій мірі, що це супроводжується глюкокортикоидной недостатністю, незважаючи па анатомічну гіперплазію наднирників.

  Вроджена гіперплазія наднирників являє собою найбільш часту форму патології цих залоз у немовлят і дітей. У таких дітей зазвичай є важкі фермептние дефіцити (див. гл. 333). Недостатність ферментів обумовлюється аутосомно-рецесивними мутаціями. Часткова недостатність надниркових ферментів, особливо у жінок з гірсутизм і олигоменореей, за мінімальною вірилізацією, може проявлятися після статевого дозрівання. Пізніше початок гіперплазії наднирників визначає появу патології майже у 25% жінок з гірсутизм і олигоменореей.

  Вроджена гіперплазія наднирників обумовлюється одним з декількох порушень синтезу стероїдів. На сьогоднішній день описані дефекти С-21, С-18, С-17 і С-11-гідроксилази, а також 3?-Ол-дегідрогенази (див. рис. 325-2). Ці ферментні дефіцити зазвичай зустрічаються порізно. Недостатність С-21-гідроксилази сполучена з експресією певних антигенів гістосумісності на лейкоцитах (HLA-B локус 6-ї хромосоми), так що HLA-типування можна використовувати для виявлення гетерозиготних носіїв серед членів уражених сімей (див. гл. 63). Клінічні прояви при різних порушеннях варіюють від вірилізації у жінок (недостатність С-21-гідроксилази) до фемінізації у чоловіків (недостатність 3?-Ол-дегідрогенази) (див. також гол. 333).

  Надниркова вирилизация у новонароджених дівчаток проявляється нечіткістю диференціювання зовнішніх геніталій (жіночий псевдогермафродитизм). Вирилизация найчастіше починається після 5-го місяця внутрішньоутробного життя. У хлопчиків при народженні може відзначатися макрогенітосомія, а у дівчаток-збільшення клітора, часткове або повне зрощення статевих губ і іноді урогенітальний синус. Якщо статеві губи зростаються майже повністю, геніталії дівчаток нагадують пеніс з гипоспадієй.

  У постнатальному періоді вроджена гіперплазія наднирників супроводжується вірилізацією у дівчаток і ізосексуальним передчасним статевим розвитком у хлопчиків. Надлишок андрогенів призводить до прискорення зростання, причому кістковий вік перевищує хронологічний. Оскільки надлишок андрогенів прискорює закриття епіфізарних щілин, ріст припиняється, але розвиток тулуба триває, що надає хворим характерний вигляд: вони низькорослі, з добре розвиненим тулубом.

  Найбільш часта форма вродженої гіперплазії наднирників (95% всіх хворих) обумовлюється порушенням С-21-гідроксилювання. Крім недостатності кортизолу, приблизно у 30% хворих знижена секреція альдостерону. Таким чином, при недостатності С-21-гідроксилази надниркова вирилизация не обов'язково супроводжується тенденцією до втрати солі, пов'язаної з дефіцитом альдостерону (див. рис 325-2).

  При недостатності С-11-гідроксилази розвивається «гіпертонічний» варіант вродженої гіперплазії наднирників. Підвищення артеріального тиску і гіпокаліємія обумовлюються порушенням перетворення 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон, що призводить до накопичення 11-дезоксикортикостерона-потужного минералокортикоида. При цьому знову-таки біосинтез стероїдів шунтируется на андрогенний шлях.

  Недостатність С-17-гідроксилази характеризується гипогонадизмом, гіпокаліємією і гіпертензією. Це рідко зустрічається порушення обумовлює зниження продукції кортизолу з напрямком попередників на мінералокортикоїдний шлях, що призводить до гіпокаліємічний алкалоз, підвищення артеріального тиску і зниження активності реніну плазми. Продукція 11-дезоксикортикостерона підвищена. Так як С-17-гідроксилювання є необхідним етапом біосинтезу надниркових андрогенів, так само як і утворюються в статевих залозах тестостерону і естрогенів, цей дефект супроводжується відсутністю статевого дозрівання, високим рівнем гонадотропінів у сечі і низькою екскрецією з сечею 17-кетостероїдів. У жінок виникає первинна аменорея і не розвиваються вторинні статеві ознаки. У чоловіків через зниженою продукції андрогенів виявляють або нечітко диференційовані зовнішні геніталії, або жіночий фенотип (чоловічий псевдогермафродитизм). Гіпертензивний синдром можна зняти екзогенними глюкокортикоїдами, а статеве дозрівання стимулювати відповідними статевими стероїдами.

  При недостатності 3?-Ол-дегідрогенази порушується перетворення прегненолона в прогестерон, в результаті чого блокуються шляху біосинтезу як кортизолу, так і альдостерону, а біосинтез андрогенів у надниркових посилюється за рахунок перетворення 17?-Гідроксіпрегненолона в дегідроепіандростерон. Оскільки дегідроепіандростерон - слабкий андроген, а недостатність цього ферменту виявляється і в статевих залозах, геніталії чоловічого плоду можуть бути не повністю вірілізовани або навіть фемінізовані. І навпаки, у дівчаток гіперпродукція дегідроепіандростерона може викликати часткову вірилізацію.

  Діагностика. Діагноз вродженої гіперплазії наднирників слід припускати у всіх погано розвиваються дітей, особливо за наявності нападів гострої недостатності надниркових залоз, втрати солі або постійної гіпертензії. Гіпертрофія клітора, зрощення статевих губ або наявність урогенітального синуса у дівчаток і ізосексуальним передчасний статевий розвиток у хлопчиків служать підтвердженням діагнозу. У немовлят і дітей з блокадою С-21-гідроксідірованія підвищення екскреції 17-кетостероїдів із сечею та рівня ДГЕА-сульфату в плазмі, як правило, поєднується з підвищенням вмісту в крові 17 (х-гидроксипрогестерона і екскреції з сечею метаболіту цього стероїду-прегнантриола.

  Діагноз вродженої гіперплазії наднирників з втратою солі, обумовленої дефектом С-21-гідроксилази, підозрюють на підставі нападів гострої надниркової недостатності з гіпонатріємією, гіперкаліємією, зневодненням і блювотою. Такі немовлята і діти часто просять сіль, при лабораторних дослідженнях у них виявляють дефіцит секреції і кортизолу, і альдостерону.

  При гіпертензивною формі вродженої гіперплазії наднирників на грунті порушення С-11-гідроксилювання накопичуються 11-дезоксикортикостерон і 11-дезоксікортізол. Екскреція з сечею як 17-кетостероїдів, так і 17-гідроксикортикостероїдів може бути підвищена, так як за методикою Сілбера-Портера 11-дезоксікортізол входить до числа визначених хромогенів. Підтвердженням діагнозу служить підвищений рівень 11-дезоксикортизола в крові або підвищених кількостей тетрагідро-11-дезоксикортизола в сечі.

  Дуже високі рівні дегідроепіандростерона в сечі при низькому вмісті в ній прегнантриола і метаболітів кортизолу характерні для хворих з недостатністю 3?-Ол-дегідрогенази. При цьому може мати місце і виражена втрата солі.

  У хворих з пізнім початком гіперплазії надниркових залоз (часткова недостатність С-21-гідроксилази) відзначаються нормальні або помірно підвищені рівні 17-кетостероїдів в сечі і ДГЕА-сульфату в плазмі. Підтвердженням діагнозу часткової недостатності гідроксилази служить висока базальное зміст попередників біосинтезу кортизолу (наприклад, 17-гидроксипрогестерона) або їх підвищення після стимуляції АКТГ. Неясно, як довго потрібно вводити АКТГ, щоб демаскувати недостатність ферментів.

 Секреція надниркових андрогенів легко пригнічується в ході стандартного малого тесту про дексаметазоном (2 мг).
  Діффереіціальная діагностика. Гірсутизм, виходячи з його причин, можна розділити на чотири великі групи: сімейний, ідіопатичний, обумовлений надлишком андрогенів і пов'язаний з прийомом деяких препаратів. Перші два стани, як правило, не супроводжуються іншими ознаками надмірної секреції андрогенів, наприклад олигоменореей, вираженими акне або вірилізацією. Подібно до цього, і гірсутизм, що викликається екзогенними препаратами, не супроводжується зазвичай ознаками та симптомами надлишку андрогенів, якщо тільки використовуване речовин - не андроген. До речовин, що підсилює оволосіння тіла, відносяться фенотіазини, міноксидил і фенітоїн. Кожне з них, особливо миноксидил, викликає генералізоване посилення росту волосся, і не тільки в андрогензалежних ділянках тіла. Механізм цього ефекту може полягати в новоутворенні волосяних фолікулів.

  Якщо прийом таких речовин виключений, то єдиною причиною гірсутизму, на яку можна направити лікування, залишається надмірна продукція андрогенів наднирковими або яєчниками.

  У жінок вимагає диференціації надниркових і яєчниковий генез гірсутизму і вирилизации (табл. 325-7). Гострий початок прогресуючого гірсутизму і вирилизации дозволяє припускати пухлина надниркових залоз або яєчників. Аденоми і раки наднирників можуть бути причиною чистого або змішаного вирильного синдрому. Так як надниркових андрогени набагато слабкіше тих, які виробляються в статевих залозах, вирилизм наднирковозалозної генезу характеризується різким підвищенням екскреції 17-кетостероїдів з сечею. Вірілізующіе аденоми наднирників зустрічаються рідко. Для ви-

  Таблиця 325-7. Причини гірсутизму у жінок



  I. Сімейний



  II. Ідіопатичний

  III. Патологія яєчників

  Синдром полікістозних яєчників; гіперплазія хілусних клітин Пухлини: арренобластома, хілусноклеточная, із залишків надниркової тканини

  IV. Патологія наднирників

  Вроджена гіперплазія наднирників

  Придбана гіперплазія наднирників (синдром Кушинга)

  Пухлини: вірілізующій рак або аденома ріліз раків надниркових залоз - найбільш частих надниркових пухлин, що викликають вірилізацію, характерні високі рівні ДГЕА-сульфату в плазмі і висока екскреція 17-кетостероїдів із сечею; вміст кортизолу і екскреція 17-гідроксикортикостероїдів в межах норми або помірно підвищені. Отдифференцировать вірілізующіе аденоми наднирників від раку в клініці за допомогою КТ-сканування можна ще до операції, так як розміри ракових пухлин, як правило, перевищують 6 см. Відсутність зниження рівнів 17-кетостероїдів в сечі і ДГЕА-сульфату в плазмі до норми після прийому дексаметазону (0,5 мг всередину кожні 6 год протягом 2 днів) підтверджує діагноз вірілізующей пухлини наднирників і дозволяє виключити вроджену гіперплазію цих залоз. Найбільш частою вірілізующей пухлиною яєчників є арренобластома, але й інші яєчникові пухлини, такі як пухлина із залишків надниркової тканини, гранулезоклеточная пухлина, хілусноклеточная пухлину і пухлина Бреннера, можуть супроводжуватися вірилізацією. Вірильність, обумовлена ??пухлинами яєчників, зазвичай характеризується нормальним рівнем 17-кетостероїдів в сечі і ДГЕА-сульфату в плазмі, так як пухлина секретує, як правило, сильний андроген - тестостерон. У деяких хворих з пухлинами яєчників екскреція 17-кетостероїдів іноді дещо підвищується, але, за винятком пухлин із залишків надниркової тканини, фонова екскреція цих речовин понад 30 мг на добу зустрічається рідко. Як і при пухлинах надниркових залоз, функція яєчникових пухлин подавляется дексаметазоном. За винятком пухлин із залишків надниркової тканини, вони, як правило, не реагують і на стимуляцію АКТГ. Сам по собі факт підвищення рівня тестостерону в плазмі або його екскреції з сечею ще не дозволяє говорити про розташування пухлини саме в яєчниках, так як рівень тестостерону може зростати і внаслідок периферичного його утворення з надниркових попередників, таких як ДГЕА (див. гл.331) .

  Найбільш поширеною причиною надлишкової продукції андрогенів яєчниками служить гіперплазія яєчників або синдром полікістозних яєчників (див. гл. 331). На відміну від пухлин яєчників або наднирників вирилизация при поликистозе яєчників зустрічається рідше, а гірсутизм - дуже часто. У більшості випадків екскреція 17-кетостероїдів перевищує норму. Хоча дексаметазон трохи знижує швидкість екскреції, проте вона перевищує таку у здорових людей. Рівні в плазмі і швидкості продукції андростендіена і меншою мірою тестостерону звичайно підвищені. Зміст фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) трохи нижче норми, а рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ) постійно підвищений, що обумовлює характерний зростання відношення ЛГ / ФСГ. Результати крові і сечі хворих з гірсутовірільнимі синдромами підсумовані в табл. 325-8.

  Таблиця 325-8. Лабораторні показники при гірсутовірільних синдромах



  Позначення: Н - норма,? - Підвищено.





  Лікування. Лікування при вірилізму наднирковозалозної генезу залежить від характеру патології. У хворих з вродженою гіперплазією наднирників основний дефект полягає в недостатності кортизолу з виникає в результаті цього посиленою стимуляцією наднирників АКТГ. Це в свою чергу призводить до гіперплазії наднирників і додатковому шунтування шляхів біосинтезу стероїдів на шлях утворення надниркових андрогенів. Лікування таких хворих зводиться до щоденного введенню глюкокортикоїдів, щоб придушити гіпофізарну секрецію АКТГ. Лікування в таких випадках здійснюють преднизоном. Виняток становлять діти, у яких зазвичай застосовують гідрокортизон. У дорослих хворих з пізно розпочатої гіперплазією наднирників секреція гипофизарного АКТГ пригнічується вже одноразовою дозою глюкокортикоїдів з проміжною тривалістю дії, таких як преднізон у дозі 2,5-5 мг на ніч. У дітей з вродженою гіперплазією наднирників требующееся кількість стероїдів приблизно в 1-1,5 рази перевищує нормальну швидкість продукції кортизолу - 12-13 мг кортизолу на 1 м2 поверхні тіла на день; цю дозу дають в 2-3 прийоми. Дозування коригують з урахуванням результатів повторних визначень 17-кетостероїдів в сечі, ДГЕА-сульфату в плазмі та / або попередників біосинтезу кортизолу. Слід також уважно стежити за зростанням і дозріванням скелета, так як передозування при замісної глюкокортикоидной терапії призводить до уповільнення зростання в довжину.



  Гіпофункція кори наднирників



  Термін «гіпофункція кори надниркових залоз» об'єднує всі стани, при яких секреція стероїдних гормонів наднирників виявляється нижче потреб організму в ній. Надниркозалозну недостатність можна розділити на дві великі категорії:



  1) пов'язану з первинною нездатністю наднирників виробляти достатні кількості гормонів і 2) пов'язану з вторинною недостатністю, обумовленої малої продукцією АКТГ (табл. 325-9).

  Первинна недостатність кори надниркових залоз (аддисонова хвороба). Описані Аддисоном симптоми - «загальне нездужання і занепад сил, виражена слабкість серцевої діяльності, подразнення шлунка і своєрідне зміна кольору шкіри» підсумовують основні клінічні прояви захворювання. У далеко зайшли випадках діагноз

  Таблиця 325-9. Класифікація недостатності надниркових залоз



  I. Первинна недостатність надниркових залоз



  Анатомічна деструкція залоз (хронічна або гостра) «Ідіопатична» атрофія (аутоімунна) Хірургічне видалення Інфекції (туберкульоз, грибкові) Крововилив Метастази з інших тканин Метаболічні порушення в продукції гормонів Вроджена гіперплазія наднирників Введення інгібіторів ферментів (метопіроном) Дія цитотоксичних агентів (хлодитан)

  II. Вторинна недостатність надниркових залоз

  Гипопитуитаризм внаслідок гіпоталамо-гіпофізарної патології Придушення гіпоталамо-гіпофізарної осі Введення екзогенних стероїдів Надлишок ендогенних стероїдів, що виробляються пухлиною зазвичай встановити легко, але розпізнавання хвороби на її ранніх стадіях може представляти реальні труднощі.

  Поширеність. Первинна недостатність кори надниркових залоз зустрічається порівняно рідко. Вона може виникати в будь-якому віці і з рівною частотою вражає представників обох статей. Через все збільшується застосування екзогенних стероїдів в лікувальних цілях вторинна надниркова недостатність розвивається відносно часто.

  Етіологія і патогенез. Аддісонова хвороба обумовлюється прогресуючою деструкцією кори надниркових залоз, яка може захоплювати більше 90% тканини залози, перш ніж з'являться ознаки надниркової недостатності. У наднирниках часто локалізуються хронічні гранулематозні процеси, особливо туберкульоз, а також гістіоплазмоз, кокцідіоідоз і криптококоз. У попередні роки при посмертному дослідженні в 70-90% випадків знаходили туберкульоз. Проте в даний час найчастіше виявляється ідіопатична атрофія, в основі якої лежить, ймовірно, аутоімунний механізм. Рідше зустрічаються інші пошкодження, такі як двосторонні пухлинні метастази, амілоїдоз або саркоїдоз.

  Можливість аутоімунної природи первинної недостатності наднирників підтверджується даними про те, що у половини хворих в крові присутні антитіла до тканини наднирників. У деяких хворих в крові є і антитіла до тканини щитовидної, паращитовидних залоз і / або гонад (див. також гол. 334). При ідіопатичною недостатності надниркових залоз порушується і клітинний імунітет. Наприклад, у хворих з недавно почалася аддісоновой хворобою описана експресія 1а (пов'язаного з імунною реакцією) - антигену на Т-лімфоцитах, що відображає, ймовірно, активацію імунної системи. Серед хворих з ідіопатичною недостатністю наднирників частіше, ніж у загальній популяції, зустрічаються хронічний лімфоцитарний тиреоїдит (хвороба Хашимото), передчасна недостатність яєчників, цукровий діабет I типу, хвороба Грейвса і первинний гіпопаратиреоз. Поєднання двох або більше з цих аутоімунних ендокринних захворювань у одного і того ж людини формує полігландулярний ендокринний синдром II типу. Крім того, у таких хворих зустрічаються пернициозная анемія, вітіліго, алопеція, спру (нетропічних типу) і злоякісна міастенія. Багато поколінь в межах однієї сім'ї страждають одним або декількома з перерахованих захворювань. Спадкування захворювань, що формують полігландулярний синдром II типу, асоціюється з алелями HLA B8 і DR3.

  Поєднання недостатності околощітовідних залоз і наднирників з хронічним кандидозом слизових оболонок і шкіри формує інший сімейний синдром (поліглан-дулярной ендокринний синдром I типу). Серед таких хворих більшою мірою поширені також і інші аутоімунні захворювання (наприклад, пернициозная анемія, хронічний активний гепатит, тиреоїдна патологія, алопеція і передчасна недостатність статевих залоз). Асоціація з антигенами HLA відсутня; цей синдром успадковується як аутосомно-рецесивний ознака, часто проявляючись у багатьох сіблінгов однієї сім'ї. Синдром I типу проявляється зазвичай в дитинстві, тоді як максимальна частота експресії синдрому II типу припадає на вік 20-60 років. Механізми взаємодії генетичної схильності і / або аутоімунних у патогенезі цього патологічного стану невідомі.

  Клінічні ознаки і симптоми. Недостатність кори надниркових залоз характеризується непомітним початком і повільним наростанням стомлюваності, м'язовою слабкістю, анорексією, нудотою і блювотою, зниженням маси тіла, пігментацією шкіри і слизових оболонок, гіпотензією і іноді гіпоглікемією (табл. 325-10). Проте залежно від тривалості та вираженості гіпофункції надниркових залоз спектр симптомів може варіювати від скарг на легку хронічну стомлюваність до явного шоку, пов'язаного з гострої масивної деструкцією надниркових залоз, як при синдромі, описаному Уотерхауса і Фрідеріксеном.

  Кардинальним симптомом є астенія. Спочатку вона може бути спорадичною, що виявляється в основному в періоди стресів, але в міру подальшого порушення функції надниркових залоз слабкість наростає, поки хворий не виявляється інвалідом, вимушеним постійно залишатися в ліжку.

  Дуже яскравою ознакою може бути гіперпігментація, але її відсутність не виключає діагнозу аддісоновой хвороби. Вона часто приймає вид дифузного коричневого, рудого або бронзового потемніння як відкритих, так і закритих частин тіла, таких як лікті або шкірні складки на руках, а також і в нормі пігментованих ділянок, таких як ареоли навколо сосків. На слизових оболонках можуть з'являтися синювато-чорні

  Таблиця 325-10. Частота симптомів і ознак при аддісоновой хвороби,%



  плями. У деяких хворих з'являються темні веснянки, а іноді утворюються парадоксальні неправильної форми плями вітіліго. Як раннього ознаки хворі можуть відзначати незвичайну збереження засмаги після перебування на сонці.



  Часто зустрічається артеріальна гіпотензія, ав важких випадках артеріальний тиск може падати до 80/50 мм рт. ст. і нижче. При переході хворого у вертикальне положення гіпотензія зазвичай посилюється.

  Хворі нерідко пред'являють скарги на порушення функції шлунково-кишкового тракту. Симптоми можуть варіювати від легкої анорексії з схудненням до виснажливої ??нудоти, блювоти, проносу і розлитих болів в області живота, які іноді досягають такої сили, що можуть бути прийняті за симптом гострого живота. Крім того, у хворих з недостатністю надниркових залоз часто відзначаються виражені зміни особистості, зазвичай у формі підвищеної дратує і занепокоєння. Нерідко загострюються почуття смаку, нюху і слуху, нормалізуються при лікуванні. У жінок через випадання продукції надниркових андрогенів часто зменшується оволосіння пахвових западин і лобка.

  Лабораторні дані. При порівняно легких формах захворювання навіть лабораторні показники можуть перебувати в межах норми; результати визначення рівнів стероїдів у плазмі та сечі, хоча і дещо знижені, але не виходять за межі нормальних коливань. Однак при оцінці реакції наднирників на стимуляцію АКТГ навіть на цій стадії захворювання виявляються порушення. У більш далеко зайшли, знижується вміст в сироватці натрію, хлориду і бікарбонату, тоді як рівень калію зростає. Гипонатриемия обумовлюється як втратою натрію з сечею (через дефіцит альдостерону), так і його переміщенням у внутрішньоклітинний простір. Такі втрати натрію з позасудинного простору зменшують обсяг останнього і підсилюють гіпотензію. У розвитку гіпонатріємії може грати роль підвищення рівнів вазопресину і ангіотензину II в плазмі, що порушує кліренс вільної води. До гіперкаліємії призводить поєднання низки факторів, включаючи дефіцит альдостерону, порушення фільтрації в клубочках і ацидоз. У 10-20% хворих розвивається легка або помірна гіперкальціємія. Причина цього залишається неясною. На електрограмі можуть виявлятися неспецифічні зміни, а при електроенцефалографії - генералізоване зниження і уповільнення хвильової активності. Розвиваються нормоцитарна анемія, відносний лімфоцитоз і зазвичай помірна еозинофілія.

  Діагностика. Діагноз недостатності надниркових залоз слід встановлювати тільки за допомогою стимуляційного тесту з АКТГ, що дозволяє оцінити резервну здатність кори надниркових залоз продукувати стероїди (деталі тесту з АКТГ-див. вище). При важкій недостатності наднирників швидкість секреції кортизолу різко знижена, про що побічно свідчить низький вміст або повна відсутність кортизолу, 17-гідроксікортікоідов і 17-кетостероїдів у добовій сечі. При легкій і помірній недостатності наднирників екскреція стероїдів з сечею може перебувати в межах норми. Тому діагноз надниркової недостатності можна виключати тільки на підставі нормального рівня стероїдів у сечі в базальних умовах. Зміст кортизолу в плазмі коливається від нуля до нижньої межі норми. Секреція альдостерону зазвичай знижена, що призводить до втрати солі та вторинному підвищенню рівня реніну в плазмі. При первинній недостатності надниркових залоз концентрація АКТГ і родинних пептидів в плазмі зростає, так як

  Рис. 325-11. Діагностична схема, застосовувана при обстеженні хворих з підозрою на недостатність надниркових залоз.







  При вторинної недостатності надниркових залоз рівень АКТГ в плазмі крові знижений. При недостатності надниркових залоз, зумовленої пухлинами гіпофіза або ідіопатичним пангіпопітуітарізмом, відзначається дефіцит та інших гіпофізарних гормонів. З іншого боку, недостатність АКТГ може бути ізольованою, як це має місце після тривалого застосування екзогенних глюкокортикоїдів.



  Оскільки результати окремих визначень рівнів гормонів в ході цих скринінг-тестів можуть виявитися сумнівними, діагноз завжди слід підтверджувати результатами безперервної інфузії АКТГ протягом 24 ч. Здорових осіб та хворих з вторинною недостатністю надниркових залоз можна розрізнити за результатами тесту толерантності до інсуліну або тесту з метопіроном. зникає звичайна петля зворотного зв'язку в системі кортизол - гіпоталамус - гіпофіз. При вторинної ж недостатності рівні АКТГ в плазмі знижені або «неадекватно» нормальні (рис. 325-11).

  Диференціальна діагностика. В силу поширеності таких скарг, як слабкість і стомлюваність, клінічна діагностика ранніх стадій недостатності надниркових залоз часто утруднена. Однак легкі порушення з боку шлунково-кишкового тракту з зменшенням маси тіла, анорексією і підозрою на посилену пігментацію виправдовують проведення стимуляційного тесту з АКТГ для виключення недостатності надниркових залоз, особливо до початку стероїдної терапії. Зниження маси тіла допомагає оцінити значення слабкості і нездужання. Збільшення маси тіла в поєднанні з втомлюваністю більш характерно для депресивних синдромів. Труднощі можуть виникати у зв'язку з расовими особливостями пігментації у багатьох хворих, але пацієнти з аддісоновой хворобою відзначають, що пігментація у них з'явилася недавно і інтенсивність її наростає. Гиперпигментацией супроводжуються та інші захворювання, але аддисонова хвороба характеризується своєрідним кольором і розподілом пігменту. У сумнівних випадках визначають рівень АКТГ і проводять оцінку надниркових резервів.

  Лікування. Всі хворі з аддісоновой хворобою повинні отримувати специфічну замісну терапію гормонами. Подібно хворим на діабет, ці особи потребують ретельного і постійному навчанні з питань свого захворювання. Оскільки надниркові залози виробляють гормони трьох основних класів, два з яких - глюкокортикоїди та мінералокортикоїди - мають особливе клінічне значення, замісна терапія повинна передбачати корекцію обох дефіцитів. Наріжним каменем лікування служить кортизон (або кортизол). Дози кортизону варіюють від 12,5 до 50 мг на день, причому більшість хворих отримують 25-37,5 мг в дрібних дозах. Застосовують також кортизол (30 мг на день) або преднізолон (7,5 мг на день) в дрібних дозах. Враховуючи дію стероїдів на слизову оболонку шлунка, хворим слід рекомендувати прийом кортизону з твердою їжею або, якщо це важко, з молоком і антацидними препаратами. Крім того, більшу частину добової дози (наприклад, 25 мг кортизону) слід приймати вранці, а решту - ввечері, щоб імітувати нормальний добовий ритм секреції надниркових залоз. У деяких хворих на початку лікування виникають безсоння, дратівливість і психічне збудження; дози гормонів в таких випадках слід зменшити. Іншими показаннями до зниження доз глюкокортикоїдів є гіпертензія, діабет або гострий туберкульоз.

  Оскільки такі низькі кількості кортизону або кортизолу не можуть замістити дефіцит секреції мінералокортикоїдів, необхідно призначати додаткові препарати. Для цієї мети використовують пероральний прийом 0,05-0,1 мг фторкортізона на добу. Якщо є показання до парентерального введення, можна щодня вводити внутрішньом'язово 2-5 мг дезоксикортикостерона в маслі.

  Ускладнення глюкокортикоидной терапії, за винятком гастриту, при дозах, що використовуються для лікування з приводу аддісоновой хвороби, виникають рідко. Ускладнення минералокортикоидной терапії зустрічаються частіше; до них відносяться гіпокаліємія, набряки, підвищення артеріального тиску, збільшення розмірів серця і навіть застійна серцева недостатність, пов'язана з затримкою натрію. У процесі лікування хворих з аддісоновой хворобою слід періодично реєструвати масу тіла, рівень калію в сироватці крові та артеріальний тиск.

  Всі хворі з недостатністю надниркових залоз, включаючи і перенесли двосторонню адреналектомію, повинні завжди мати при собі медичну карту; їх потрібно навчати способу парентерального самовведення стероїдів і ставити на обліку національній системі швидкої допомоги.

  Спеціальні проблеми лікування. У періоди інтеркурентних захворювань дозу кортизону або кортизолу слід підвищити до 75-150 мг на добу. Якщо пероральний прийом препарату неможливий, потрібно використовувати парентеральні шляхи введення. Подібно до цього, додаткову кількість глюкокортикоїдів слід вводити перед хірургічною операцією або видаленням зубів. Хворі повинні також знати про необхідність збільшувати дозу фторкортізона і додавати до нормального дієті надлишок солі в періоди важкого фізичного навантаження, що супроводжується потовиділенням, при дуже спекотній погоді, а також у разі шлунково-кишкових розладів. Орієнтовна схема стероїдної терапії хворих з недостатністю надниркових залоз, що спрямовуються на велику хірургічну операцію, наведена в табл. 325-11. Ця схема передбачає в день оперативного втручання імітацію секреції кортизолу у здорових осіб, що піддаються тривалому важкого стресу (10 мг / год, 250-300 мг/24 год). Потім, при нормальному перебігу послеопера-

  Таблиця 325-11. Схема стероїдної терапії у хворих з аддісоновой хворобою, що піддаються великому хірургічному вмешательству1



  1 Дози всіх стероїдів дано у міліграмах. ційного періоду та відсутності субфебрилитета, дози кортизолу знижують на 20-30% на добу. При дозах кортизолу вище 100 мг на добу в парентеральному введенні мінералокортикоїдів немає необхідності, оскільки і сам кортизол в настільки великому дозуванні викликає мінералокортикоїдні ефекти.





  Вторинна недостатність кори надниркових залоз. Недостатність гипофизарного АКТГ викликає вторинну недостатність кори надниркових залоз. Дефіцит АКТГ може бути виборчим, як це спостерігається після тривалого введення надлишку глюкокортикоїдів, або поєднуватися з множинною недостатністю тропних гормонів гіпофіза (пангіпопітуітарізм) (див. гл. 321). У хворих з вторинною гіпофункцією кори надниркових залоз відзначають більшість тих же ознак і симптомів, що і у хворих з аддісоновой хворобою, але для них характерна відсутність гіперпігментації, так як рівні АКТГ і родинних пептидів знижені. Дійсно, хворі з первинною і вторинною недостатністю надниркових залоз різняться за рівнем АКТГ в плазмі: він підвищений у перших і знижений (або взагалі відсутня) у другому. У хворих з повною недостатністю гіпофіза є також ознаки і симптоми, характерні для дефіциту багатьох гормонів. Додатковим ознакою, що дозволяє відрізнити первинну недостатність кори надниркових залоз від вторинної, є близький до норми рівень секреції альдостерону, що спостерігається при гіпофізарної недостатності або ізольованому дефіциті АКТГ (див. рис. 325-11). У хворих з гіпофізарної недостатністю може мати місце гіпонатріємія, зумовлена ??розведенням крові або меншим, ніж у нормі, приростом секреції альдостерону у відповідь на різке обмеження прийому натрію. Проте дані про важку дегідратації, гіпонатріємії та гіперкаліємії характерні для вираженого дефіциту мінералокортикоїдів і наводять на думку про первинної недостатності кори надниркових залоз.

  У хворих, які тривалий час одержують стероидную терапію, незважаючи на зовнішні ознаки синдрому Кушинга, розвивається недостатність надниркових залоз в силу тривалого придушення гіпоталамо-гіпофізарної осі і атрофії надниркових залоз, обумовленої відсутністю ендогенного АКТГ. Таким чином, у цих хворих є два дефіциту: втрата реактивності наднирників стосовно АКТГ і відсутність секреції гіпофізарного АКТГ. Для таких хворих характерні низькі рівні кортизолу та АКТГ в крові, низька фонова екскреція стероїдів і порушення реакцій на АКТГ і метопіроном. У більшості хворих з викликаної стероїдами недостатністю надниркових залоз зрештою відновлюється нормальна реактивність гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, але терміни такого відновлення коливаються в окремих випадках від днів до місяців. Відновлення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи зручно оцінювати за допомогою швидкого тесту з АКТГ. Так як концентрації кортизолу в плазмі після введення косінтропіна і в ході інсулінової гіпоглікемії тісно корелюють, швидкий тест з АКТГ дозволяє отримати інтегральну оцінку гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової функції. Додаткову оцінку гипофизарного резерву ендогенного АКТГ проводять за допомогою стандартних метопіронового і інсулінотолерантний тестів.

  Замісна глюкокортикоидная терапія у хворих з вторинною недостатністю кори надниркових залоз не відрізняється від такої у хворих з аддісоновой хворобою. У замісної минералокортикоидной терапії зазвичай немає потреби, оскільки секреція альдостерону зберігається. У всьому іншому лікування хворих з вторинною недостатністю кори надниркових залоз базується на тих же принципах.

  Гостра недостатність кори надниркових залоз. В основі гострої недостатності кори надниркових залоз лежать кілька процесів. Один з них - адреналовий криз, являє собою швидке і різке наростання симптомів хронічної надниркової недостатності, що викликається зазвичай сепсисом або хірургічним стресом. Інший полягає в гострій геморагічної деструкції обох наднирників, пов'язаної зазвичай з важкої септицемією (синдром Уотерхауса-Фрідеріксена). Описано також крововилив у наднирники на тлі підвищеної активності їх коркового шару при антикоагулянтної терапії в найближчі терміни після інфаркту міокарда. Крововилив у наднирники внаслідок родової травми іноді зустрічається у новонароджених. Воно спостерігалося також під час вагітності, при ідіопатичному тромбозі надниркових вен і як ускладнення венографии (наприклад, інфаркт аденоми). Третя і, ймовірно, найбільш часта причина гострої недостатності надниркових залоз - швидка відміна стероїдної терапії у хворих з атрофією наднирників на грунті хронічного введення стероїдів. У хворих з вродженою гіперплазією наднирників і в осіб, які отримують фармакологічні засоби, здатні пригнічувати синтез стероїдів (такі як ми Гота), важкий стрес також може викликати гостру недостатність надниркових залоз

  Адреналовий криз. Прогноз у хворих з аддісоновой хворобою залежить в основному від профілактики і лікування адреналових кризів. Тому у випадку інфекції, травми (включаючи хірургічні операції), шлунково-кишкових розладів або інших видів стресу необхідно негайно збільшити дози прийнятого гормону. У нелікованих хворих загострюються предсуществующие симптоми, посилюються нудота, блювота і болі в животі, можлива тяжка гарячка. Сонливість переходить в ступор, а артеріальний тиск і пульс падають до рівня, характерного для важкого гіповолемічного судинного шоку. На відміну від цього у хворих, що раніше перебували на хронічної глюкокортикоидной терапії, до самого кінця може і не виникати різкого зневоднення або гіпотензії, оскільки секреція мінералокортикоїдів зазвичай зберігається. У всіх випадках кризу необхідно шукати його причину. Часто нею служить интеркуррентная інфекція, коли забувають або не можуть збільшити дозу підтримуючого препарату.

  Лікування має бути спрямоване насамперед на швидке підвищення рівня глюкокортикоїдів в крові і заповнення дефіциту натрію і води. Тому слід негайно почати внутрішньовенну інфузію 5% розчину глюкози в звичайному фізіологічному розчині з разовим внутрішньовенним введенням 100 мг кортизолу і подальшої безперервної його інфузією зі швидкістю 10 мг / ч. У разі закупорки системи або несподіваного припинення інфузії подругою причини слід внутрішньом'язово ввести 50 мг кортизону ацетату. Гіпотензію коригують інтенсивним поповненням дефіциту натрію і води. Якщо кризу передували тривала нудота, блювота або дегідратація, може знадобитися вливання декількох літрів сольового розчину вже за перші години. Як доповнення до заходів корекції об'єму рідини в крайніх ситуаціях іноді виникає необхідність в судинозвужувальних засобах. При введенні великих доз стероїдів, наприклад 100-200 мг кортизолу, досягається максимальний мінералокортикоїдний ефект і додаткове введення мінералокортикоїдів виявляється зайвим. Після поліпшення стану хворий повинен отримувати пиття, а дози стероїдів поступово знижують протягом кількох наступних днів до підтримуючого рівня з відновленням при необхідності замісної минералокортикоидной терапії (див. табл. 325-11).

  Гіпоальдостеронізм



  Ізольований дефіцит альдостерону при нормальній продукції кортизолу зустрічається у зв'язку з гіпоренінізмом як спадковий дефект біосинтезу, після хірургічного видалення альдостеронпродуцірующіх аденом, при тривалому введенні гепарину чи подібних речовин, захворюваннях нервової системи і важкої постуральної гіпотензії.



  Загальною ознакою у всіх хворих з гіпоальдостеронізм є відсутність адекватного підвищення секреції альдостерону при обмеженні споживання солі. У більшості хворих виявляється незрозуміла гіперкаліємія, часто підсилюється при обмеженні прийому натрію з їжею. У важких випадках втрата натрію з сечею відбувається на тлі нормального споживання солі, тоді як при більш легких формах захворювання надлишкові втрати натрію з сечею виявляються тільки в умовах обмеженого споживання солі.

  Ізольований гіпоальдостеронізм в більшості випадків зустрічається у хворих з недостатньою продукцією реніну (так званий гіпоренінеміческій гіпоальдостеронізм). Цей синдром найчастіше розвивається у дорослих осіб з легкою нирковою недостатністю і цукровим діабетом у поєднанні з гіперкаліємії та метаболічним ацидозом, що не відповідає ступеню порушення функції нирок. Після обмеження споживання солі і зміни пози рівень реніну в плазмі не підвищується. Патогенез синдрому залишається неясним. Можливо, в його розвитку грають роль патологія нирок (що найбільш імовірно), автономна нейропатія, збільшення позаклітинного об'єму рідини і порушення перетворення гіпотетичних попередників реніну в активний ренін. Рівень альдостерону також не збільшується після обмеження солі і зменшення обсягу споживаної рідини. Це. мабуть, пов'язано з гіпоренінізмом, тому що в більшості випадків біохімічні дефекти в секреції альдостерону виявити не вдається. Секреція альдостерону після стимуляції АКТГ у таких хворих швидко збільшується, хоча чи має ця реакція нормальну величину, невідомо. З іншого боку, рівень альдостерону по відношенню до ступеня гіперкаліємії виявляється зниженим.

  Гіпоальдостеронізм може мати місце і при високому рівні реніну. У багатьох подібних випадках виявлено порушення біосинтезу, що полягає у відсутності перетворення С-18-метильної групи кортикостерону в С-18-альдегідну групу альдостерону через недостатність ферменту 18-гідроксістероід-дегідрогенази. У таких хворих відзначають не тільки зниження або повна відсутність секреції альдостерону і підвищення рівня реніну в плазмі, а й зростання вмісту інтермедіатів біосинтезу альдостерону (кортикостерону і 18-гідроксікортікостерона).

  Перш ніж діагностувати у хворого з гиперкалиемией ізольований гіпоальдостеронізм, слід визначити рівень калію в плазмі і виключити «псевдогіперкаліемію» (наприклад, гемоліз, тромбоцитоз). Потім потрібно переконатися в тому, що реакція кортизолу на стимуляцію АКТГ не порушена. Далі оцінюють стимульовані (ортостазе, обмеженням натрію) рівні реніну та альдостерону. Якщо знижені і той, і інший, встановлюють діагноз гіпоренінеміческого гіпоальдостеронізму. Високий рівень реніну і низький вміст альдостерону говорять про порушення біосинтезу альдостерону або про виборчу нечутливості клубочкової зони до ангіотензину II. Нарешті, підвищені рівні і реніну, і альдостерону дозволяють припускати первинну нечутливість нирок до альдостерону, так званий псевдогіпоальдостеронізм.

  Лікування хворих з ізольованим гіпоальдостеронізм має бути спрямоване на відшкодування дефіциту мінералокортикоїдів. З практичної точки зору, для відновлення балансу електролітів було б достатньо призначити всередину фторкортизол у добовій дозі 0,1-0,2 мг. Проте хворим з гіпоренінеміческім гіпоальдостеронізм для нормалізації калиемии вимагаються звичайно більш високі дози мінералокортикоїдів. Однак у зв'язку з тим, що подібні хворі часто страждають гіпертензією і легкою нирковою недостатністю, це може бути небезпечним. Тому в якості альтернативного методу пропонують вводити фуросемід, який пом'якшує ацидоз і гіперкаліємію. Іноді ефективним виявляється поєднання обох методів.

  Неспецифічне застосування надниркових стероїдів і АКТГ в клінічній практиці



  Широке застосування глюкокортикоїдів і АКТГ, бажання добитися їх оптимальної ефективності і звести до мінімуму небажані побічні реакції потребують глибокого розуміння метаболічної дії цих засобів при їх неспецифічному використанні. Перш ніж почати лікування гормонами наднирників, слід ретельно оцінити баланс між можливим виграшем від застосування фармакологічних доз гормону і його потенційно шкідливими метаболічними ефектами.



  Наскільки серйозно захворювання? При загрозливому життя хворого шоці невизначеною етіології або при неефективності всіх інших заходів лікар не повинен відчувати сумнівів щодо необхідності застосування великих доз стероїдів. З іншого боку, при вирішенні питання про призначення стероїдів хворому з початковими стадіями ревматоїдного артриту, у якого ще не перевірені можливі позитивні ефекти фізіотерапії, анальгетиків і надійної програми загальної медичної допомоги, слід проявляти стриманість.

  Як довго застосовувати глюкокортикоидную терапію? На відміну від планів хронічної стероїдної терапії з приводу астми, артриту або псоріазу внутрішньовенне введення стероїдів протягом 24-48 год для купірування таких загрозливих для життя станів, як астматичний статус або церебральний псевдотумор, має мало протипоказань або взагалі не має їх. У перших випадках слід зіставити майже обов'язкове ускладнення у формі синдрому Кушинга тій чи іншій мірі з потенційною користю. Ці побічні ефекти потрібно звести до мінімуму шляхом ретельного вибору стероїдних препаратів, призначення їх через день або з великими інтервалами, а також розумного застосування додаткових засобів.

  Який надниркових препарат віддати перевагу? При виборі стероїдного препарату слід брати до уваги не менше п'яти міркувань:

  1. Біологічний період напівжиття сполуки. Підставою для терапії «через день» служить прагнення зменшити метаболічні ефекти стероїдів, розтягуючи їх на дводенний період, і в той же час забезпечити фармакологічна дія достатньої тривалості для збереження ремісії захворювання. Занадто тривалий період напівжиття речовини унеможливлює досягнення першої мети, тоді як занадто короткий - досягнення другої мети. В цілому, чим більш активний стероїд, тим довший біологічний період його напівжиття.

  2. Значення мінералокортикоїдних ефектів стероїду. Співвідношення між мінерало-і глюкокортикоїдної активністю синтетичних стероїдів менше, ніж у кортизолу та кортизону (табл. 325-12). Це може бути важливим міркуванням при деяких патологічних станах.

  3. Біологічно активна форма стероїду. Кортизон та преднізон на відміну від інших глюкокортикоїдів, перш ніж надати протизапальну дію, мають перетворитися на біологічно активні сполуки. Тому при показаннях до застосування стероїдів у тих випадках, коли вони у відповідних дозах неефективні, слід подумати про заміну кортизону або преднізону на кортизол і преднізолон.

  4. Ціна препарату. Це міркування стає досить важливим при необхідності проводити хронічне лікування. Серед наявних стероїдних препаратів найменш дорогий преднизон.

  5. Різноманітність форм, в яких можна застосовувати глюкокортикоїд. Значення цього фактора пов'язане з можливістю зміни всмоктування. Так, хворому, що одержував стандартні дози стероїду, щоб уникнути рецидиву захворювання або передозування доцільно продовжувати використовувати той же фармацевтичний препарат.

  Таблиця 325-12. Глюкокортикоїдні препарати



  1 Стероїди розділені на 3 групи відповідно з тривалістю їх біологічної дії. Препарати короткої дії мають біологічний період напівжиття менше 12 год, тривалої дії - більше 48 год, а проміжного - між 12 і 36 ч. Найбільш тривалим періодом напівжиття серед препаратів проміжного дії має тріамцинолон.



  2 У розрахунку на міліграм, якщо взяти глюко-і мінералокортикоїдної активність кортизолу за 1. При використанні звичайних доз метилпреднізолону, триамцинолона, параметазона, бетаметазону та дексаметазону затримка натрію незначна.

  3 Занадто низька, щоб можна було точно визначити.

  АКТГ або стероїди? Надниркових стероїди, як правило, ефективні при пероральному прийомі, і їх дози можна регулювати точніше, ніж дозування АКТГ. Кількість стероїдів, продукованих у відповідь на АКТГ, від дня до дня коливається залежно від швидкості і ступеня всмоктування АКТГ з місця введення і від стану кори надниркових залоз. При введенні АКТГ стимулюється секреція не тільки гідроксістероід, а й надниркових андрогенів. Затримка натрію при лікуванні АКТГ часто виражена сильніше, ніж при лікуванні кортизоном або преднизоном.





  Таблиця 325-13. Бланк, який необхідно заповнити перед початком введення фармацевтичних доз глюкокортикоїдів



  1. Наявність туберкульозу або інших хронічних інфекцій (рентгеноскопія грудної клітини, проба з туберкуліном)



  2. Дані про порушення толерантності до глюкози або цукровий діабет вагітних в анамнезі

  3. Дані про предсуществующей остеопорозі (рентгеноскопія хребта або, якщо можливо, оцінка щільності кісток у постклімактеричний період)

  4. Дані про пептичних виразках, гастриті або езофагіті (гваяковая проба) в анамнезі

  5. Дані про гіпертензії або інший серцево-судинної патології

  6. Дані про порушення психіки в анамнезі

  Хоча вважають, що в лікуванні ряду захворюванні, таких як дерматоміозит і множинний склероз, АКТГ має переваги перед пероральної стероїдної терапією, загальна думка зводиться до того, що обидва ці види лікування одно ефективні (або неефективні). Функція гіпоталамо-гіпофізарної системи пригнічується в обох випадках; однак при використанні АКТГ розміри і активність наднирників зберігаються, чого немає при стероїдної терапії, що супроводжується, як правило, атрофією цих залоз. Обстеження хворого перед початком стероїдної терапії (див. табл. 325-13). Хронічна інфекція. Особливої ??уваги вимагають три проблеми. По-перше, необхідно знати про наявність будь-якої активної інфекції, особливо туберкульозу. При наявності туберкульозу стероидную терапію, якщо вона показана, слід проводити в поєднанні з антитуберкульозної хіміопрепаратами. По-друге, рентгенографія грудної клітини і проба з туберкуліном забезпечують вихідну інформацію для майбутніх порівнянні. Оскільки високі дози стероїдів різко послаблюють реакцію на туберкулін, може знадобитися неодноразова повторна рентгенографія грудної клітки. По-третє, у хворих, які отримують високі дози стероїдів, особливо в поєднанні з іншими імуносупресивними засобами, слід постійно пам'ятати про можливість інфекції, обумовленої слабовірулентнимі агентами.





  Цукровий діабет. Тривала глюкокортикоидная терапія може демаскувати латентний цукровий діабет або посилити прояви предсуществующего захворювання. Наявність цукрового діабету або порушеної толерантності до глюкози слід враховувати при вирішенні питання про лікувальному застосуванні надниркових гормонів.

  Остеопороз. У всіх хворих, які тривалий час одержують стероидную терапію, можна очікувати розвитку тій чи іншій мірі остеопорозу. Дійсно, остеопороз з переломами або компресією хребців є однією з найбільш серйозних потенційних небезпек тривалої стероїдної терапії. У хворих з групи високого ризику (жінки в клімактеричному періоді, літні чоловіки і хворі з обмеженою фізичною активністю) потрібно обов'язково проводити вихідну рентгенографію грудного та поперекового відділів хребта. Прийом стероїдів через день або з більш тривалими інтервалами зменшує ймовірність цього ускладнення (табл. 325-14), а для лікування стероїдного остеопорозу можна застосовувати додаткові засоби (див. гл. 339).

  Пептичні виразки, шлункова гіперсекреція або езофагіт. У звичайних лікувальних дозах (еквівалентних 15 мг преднізолону на добу) глюкокортикоїди, мабуть, не викликають виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Чи не доведено також, що і при більш високих їх дозах зростає частота виникнення виразкової хвороби. Це, ймовірно, залежить не тільки від доз препаратів, а й від тривалості лікування, а також від наявності певних чинників, таких як гіпоальбумінемія або цироз печінки. Проте у хворих з уже наявною виразковою хворобою прийом навіть звичайних доз глюкокортикоїдів може посилити її прояви. Тому всі хворі з виразковою хворобою або з наявністю відповідних факторів ризику повинні отримувати активну противиразкову лікування (антациди, циметидин) у період прийому глюкокортикоїдів. Розвиток анемії у хворих, які отримують глюкокортикоїди, повинно викликати підозру на шлунково-кишкова кровотеча, і таких хворих слід попереджати, щоб вони звертали увагу на появу чорного стільця.

  Таблиця 325-14. Додаткові заходи для зменшення небажаних метаболічних ефектів глюкокортикоїдів



  I. Дотримання низькокалорійної дієти для запобігання збільшенню маси тіла



  II. Обмеження прийому натрію для профілактики набряків і зменшення гіпертензії і втрат калію

  III. При необхідності калієві добавки

  IV. Антацидних терапія та / або прийом антагоністів гістамінових рецепторів

  V. Застосування по можливості схеми стероїдної терапії «через день». Хворих, які тривалий час одержують стероидную терапію, в періоди гострого стресу необхідно «захищати» шляхом відповідного підвищення рівня гормону. Емпіричне правило полягає в подвоєнні підтримуючої дози в таких випадках

  VI. Ослаблення остеопенії за допомогою (ефективність не доведена):

  1) введення естрогенів жінкам в клімактеричному періоді; можна призначати 0,625-1,25 мг кон'югованих естрогенів циклами. Необхідно регулярно досліджувати мазки за методом Папаніколау і обстежити грудні залози (див. гл. 339) 2) добавки вітаміну D і кальцію

  Гіпертонія і інші серцево-судинні захворювання. Здатність багатьох надниркових стероїдів викликати затримку натрію вимагає обережності при їх призначенні хворим з предсуществующей гіпертонією і іншими серцево-судинними і нирковими захворюваннями. Мінералокортикоїдні ефекти стероїдної терапії повинні бути менше при використанні препаратів з мінімальною натрійзадержівающей активністю, обмеження споживання натрію з їжею і призначенні діуретиків і калієвих добавок. Однак навіть у цих умовах стероїди можуть підвищувати рівень субстрату реніну і, отже, ангіотензину II і тим самим підсилювати гіпертензію.



  Порушення психіки. Ускладненням стероїдної терапії можуть бути легкі або важкі психічні порушення. В цілому важкі психічні порушення тісніше корелюють з особистісними особливостями хворого, ніж з дозою вводиться гормону, хоча, як і слід було б очікувати, прийом великих доз гормону частіше супроводжується серйозними психічними реакціями. В даний час неможливо заздалегідь визначити психічну реакцію хворого на стероидную терапію. Більше того, колишня переносимість стероїдів не гарантує відсутності психічних реакцій на наступні курси лікування. Точно так само поява патологічних психічних реакцій при першому курсі стероїдної терапії необов'язково означає, що вони повторяться при другому курсі. Проте може бути показана профілактична літієва терапія.

  Частим ускладненням є безсоння, яку можна звести до мінімуму застосуванням стероїдів з більш коротким дією і одноразовим прийомом всієї добової дози в ранні ранкові години.

  Стероїдна терапія «через день». Єдиний максимально ефективний спосіб звести до мінімуму кушингоїдні ефекти глюкокортикоидной терапії полягає в тому, що загальну 48-годинний дозу стероїду проміжного дії призначають за один раз вранці через день. Якщо симптоми захворювання, але приводу якого призначена стероидная терапія, при такому її способі пом'якшуються, то цей спосіб має явні переваги. Доцільно згадати три спеціальні аспекту такої терапії. По-перше, схему «через день» можна підбирати, використовуючи ряд проміжних доз, що дозволяє хворому пристосуватися до остаточного режиму терапії. По-друге, у вільний від стероїдів день хворому слід призначати додаткові медикаментозні засоби, щоб полегшити симптоми захворювання. По-третє, і лікар, і хворий повинні віддавати собі звіт в тому, що багато симптоми, які проявляються у вільний день (наприклад, стомлюваність, болі в суглобах, ригідність або хворобливість м'язів, а також лихоманка), відображають недостатність надниркових залоз, а не загострення основної хвороби. Враховувати це життєво важливо, так як лікар повинен заспокоїти хворого і не відмовлятися від програми лікування, виходячи з неправильного розуміння ситуації.

  Концентрація терапії «через день» базується на тому факті, що секреція кортизолу і його рівень в плазмі в нормі найбільш високі рано вранці і найбільш низькі пізно увечері. Введення стероїду проміжного дії вранці (7-8 год) імітує нормальний характер його секреції (див. табл. 325-12).

  На початку стероїдної терапії зазвичай доводиться застосовувати гормони щодня по кілька разів на день, щоб досягти бажаного протизапального або імуносупресивної дії. Тільки після досягнення такого бажаного ефекту можна спробувати перейти на схему «через день». Перевести хворого з щоденної терапії на схему «через день» можна кількома способами. Ключовими моментами при цьому є гнучкість в застосуванні програми і використання додаткових заходів у вільний день. Переклад слід здійснювати не відразу, а через ряд проміжних схем. Один із способів полягає в тому, що хворий один день отримує постійну дозу стероїду, а дозу другого дня поступово зменшують. Можна збільшувати дозу першого дня, знижуючи дозу другого. У будь-якому випадку потрібно передбачити, що протягом 36-48 год після прийому останньої дози стероїду болі посилюються і хворий може відчувати певний дискомфорт.

  Загальні принципи тривалого застосування стероїдів і використання схеми «через день» зводяться до наступного:

  1. Застосовувати стероїди проміжної тривалості дії, такі як преднізон або преднізолон.

  2. Приймати загальну добову дозу стероїду одноразово вранці.

  3. Починати програму переведення на схему «через день» відразу ж після того, як буде досягнуто достатнього пом'якшення симптомів захворювання.

  4. По можливості збільшити інтервал між прийомами препарату. Скасування кортикостероїдів після їх тривалого застосування як фармакологічних засобів. Перед тим як повністю скасувати стероїди, потрібно перевести хворого на прийом препаратів за схемою «через день». Хворі, ліковані за такою схемою протягом місяця або більше, легше переносять подальшу скасування стероїдів. Дози поступово зменшують до звичайних замісних (наприклад, 5-7,5 мг преднізону) і, нарешті, препарат повністю відміняють. Якщо хворий не відчуває сильного стресу, ускладнення виникають рідко. Хворі повинні знати, що протягом 1 року (або довше) після повного скасування тривалої стероїдної терапії у високих дозих вони повинні приймати підвищені дози гормонів при важких інфекціях, оперативних втручаннях або травмах.

  У хворих, які отримують високі дози стероїдів щодня, перш ніж почати перехід на схему «через день», слід знизити загальну добову дозу гормону приблизно до 20 мг. Якщо хворий не переносить прийом препарату за схемою «через день», навряд чи потрібно піднімати питання про повне припинення стероїдної терапії. У таких умовах стероїди можна продовжувати вводити щодоби і через якийсь час знову зробити спробу поступово перейти на схему «через день». Стосовно до хворим, що страждають від загрожують життю захворювань, може виникнути необхідність довічної щодобового підтримуючої терапії з використанням тих замісних доз, які застосовують при аддісоновой хвороби. Такі хворі не потребують лікування минералокортикоидами, так як альдостерон у них зазвичай секретується в достатній кількості. < 

 « Попередня
Наступна » = Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна "ХВОРОБИ Кори надниркових залоз"
 ПАТОГЕНЕЗ
  1.   хвороби саме цій системі відводиться ключова роль у формуванні підвищеного артеріального тиску. Детальна її характеристика буде розглянута при вивченні проблеми недостатності кровообігу, в цій лекції ми торкнемося певних особливостей даної системи стосовно АГ. За останні кілька років уявлення про РАС зазнали певних змін. Як відомо ренін
     Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки
  2.   хворобі дванадцятипалої кишки. Під виразковою хворобою в даний час розуміють загальне, хронічне, рецидивуюче, циклічно протікає захворювання, при якому в результаті порушення нервових і гумо-ральних механізмів, що регулюють секреторні процеси, рухову активність, кровопостачання і трофіку в гастродуоденальної зоні, в шлунку і дванадцятипалої кишці утворюються
     Ранні Токсикоз
  3.   хвороба, рак шлунка, нейроинфекция та ін.) ЛІКУВАННЯ Лікування хворих блювотою вагітних повинно бути комплексним і диференційованим з одночасним багатостороннім впливом на різні сторони патогенезу захворювання. Комплексна терапія блювоти вагітних включає препарати, що впливають на ЦНС, нормалізують ендокринні та обмінні порушення (зокрема, водно-електролітний баланс),
     Переношування вагітності Передчасні пологи
  4.   хворобою Аддісона. При гіперплазії сітчастої і пучкової зони кори наднирників розвиваються адреногенітальний синдром і синдром Кушинга. Такі важкі ураження кори надниркової залози для недонашивания не характерні. Стерті форми синдрому Кушинга можуть бути причиною недоношування вагітності. Синдром Кушинга розвивається, як наслідок гіперплазії пучкової зони кори наднирників і, так само як
     Надання невідкладної допомоги в умовах поліклініки
  5.   хвороби з виникненням запаморочення, зниження зору і слуху, різкої слабості, утруднення дихання, нудоти, блювоти. При огляді виявляють блідість шкірних покривів, холодний піт, сплутаність або втрату свідомості, розсіяні сухі хрипи в легенях, тахікардію, зниження артеріального тиску. Для важкого анафілактичного шоку характерно блискавичний розвиток судинної недостатності, у вигляді
     Професійні інтоксикації
  6.   хвороби знижена, спостерігається насильницький плач, сміх, значний мнестико-інтелектуальний дефект. Диференціювати необхідно від паркінсонізму іншої етіології. Перебіг захворювання хронічне прогресуюче, органічні зміни незворотні. При виявленні навіть початкових симптомів інтоксикації подальший контакт з марганцем забороняється. Лікування проводять в стаціонарі. У I стадії - ін'єкції
     55.СІМПТОМАТІЧЕСКІЕ ГІПЕРТЕНЗІЇ ЕТІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ.
  7.   кори надниркових залоз, (синдром Конна і Кушинга), при ураженнях гіпофіза або гіпоталамуса, тиреотоксикоз, 6. отруєння солями важких металів, тривалий прийом лікарських засобів (протизаплідні, глюкокортикоїди, міералокортікоіди) Патогенез.Все ниркові форми можна розділити на: ренінзалежною і об'емзавісімие. Ренін - ангеотензін-судинозвужувальні, що реалізовується через зміна секреції
     Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
  8.   хвороба Аддісона (недостатність кори надниркових залоз), вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, синдром Іценко-Ку-Шинга, первинний ал'достеронізм. Хвороба Аддісона в більшості випадків пов'язана з туберкульозом кори надниркових залоз, але іноді - з сифилитическим процесом, скарлатину, тифом, амілоїдозом і пухлинами надниркових залоз (ангіоми, гангліоневроми). В '/ 4 випадків недостатність надниркових залоз
     Передчасне статеве дозрівання за чоловічим типом
  9.   хвороби. Хворі з АГС повинні довічно перебувати під наглядом гінеколога та ендокринологів. Прогноз. При своєчасному і адекватному лікуванні АГС прогноз для життя, менструальної і генеративної функції сприятливий. При гіпертонічній формі АГС прогноз залежить від ступеня залучення в патологічний процес серцево-судинної системи. Профілактика. Враховуючи спадковий характер
     Порушення статевого розвитку у періоді статевого дозрівання по типу «стертою» вірилізації
  10.   хворобливі, щільні, з гладкою поверхнею (рис. 3.5). При дослідженні гормонального статусу відзначаються, як правило, підвищення вмісту ЛГ в крові при нормальному або зниженому рівні ФСГ (відношення ЛГ / ФСГ більше 3), підвищення рівня тестостерону та андростендіону, зниження рівня естрогенів крові. Екскреція 17-КС злегка підвищена, але може знаходитися і 253 1лава 3. Патологія
    болезненные, плотные, с гладкой поверхностью (рис. 3.5). При исследовании гормонального статуса отмечаются, как правило, повышение содержания ЛГ в крови при нормальном или сниженном уровне ФСГ (отношение ЛГ/ФСГ больше 3), повышение Уровня тестостерона и андростендиона, снижение уровня эстрогенов крови. Экскреция 17-КС слегка повышена, но может находиться и 253 1лава 3. Патология
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека