загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

хвороба Ходжкіна І Лімфоцитарна ЛІМФОМИ

Вінсент Г. ДеВіто, Джон Е. Ултман



Визначення. Лімфоми слід розглядати як пухлини імунної системи. До них відносяться лімфоцитарні пухлини і хвороба Ходжкіна, а іноді в групу лімфом включають і пухлини гістіоцитарної походження. Раніше лімфоми підрозділяли на хвороба Ходжкіна і неходжкінські лімфоми, але в даний час більш досконалі методи діагностики дозволяють чіткіше висловитися про характер захворювання. Старі терміни вживати не слід.

Епідеміологія. У 1985 р. було зареєстровано 34 000 нових випадків захворювання лімфомами, 40% з яких припадало на хвороба Ходжкіна. Найбільш поширеними серед лимфоцитарних лімфом бувають фолікулярні лімфоми, а також дифузні крупноклеточние лімфоми. На кожну з цих форм припадає приблизно 40% від усіх лімфом, за винятком хвороби Ходжкіна. Середній вік хворих відносно невеликий (32 роки при хворобі Ходжкіна і 42 року при всіх інших формах лімфом дорослих), і за показником непрожитих людино-років лімфоми займають 4-е місце серед усіх пухлинних захворювань. Незважаючи на те що захворюваність на лімфоми рік від року підвищується, в результаті вдосконалення методів лікування рівень смертності при них постійно знижується. Наприклад, з 1970 р. тривалість життя при хворобі Ходжкіна істотно збільшилася, і з 1973 р. по теперішній час загальнонаціональний показник смертності в США зменшився на 58%. При дифузних крупноклітинних лімфомах загальнонаціональний рівень 5-річного терміну життя підвищився з менш ніж 5% до 40% і більше.

Хворі з лімфомами розподіляються по регіонах світу нерівномірно. У США відзначають два вікових піки захворюваності лімфомою Ходжкіна, один з яких припадає на вік 15-35 років, а другий - на вік після 50 років. У молодих захворювання особливо часто протікає по типу склерозу. У Японії ранній віковий пік не визначений. Хвороба Ходжкіна у дітей віком до 10 років реєструється переважно в слаборозвинених країнах, при цьому її гістологічні форми і поширеність відповідають таким при найбільш запущених випадках. Все це, а також нечисленні повідомлення про вогнища поширення хвороби дозволяють думати про роль навколишнього середовища та / або генетичних факторів у її розвитку. Після повідомлення про те, що в США виявлено кілька вогнищ хвороби Ходжкіна, були проведені популяційні дослідження з використанням ракових регістрів штатів Коннектикут і Каліфорнія. Результати цих досліджень свідчать про те, що в цих випадках справа мали, ймовірно, з випадковими захворюваннями. Медичний персонал, що контактує із хворими, захворює не частіше, ніж будь-яка людина в популяції. Однак результатами ретельно проведеного епідеміологічного аналізу доведено, що хвороба Ходжкіна, можливо, являє собою незвичайне прояв якоїсь поширеною інфекції. Встановлено, що фактори, що підвищують ризик раннього контакту з інфекціями (наприклад, великі сім'ї, скупченість проживання кількох сімей), одночасно знижують ризик розвитку хвороби Ходжкіна. Ці дані свідчать і про те, що, мабуть, у осіб молодого і літнього віку в розвитку хвороби відіграють роль різні фактори ризику, чим можна пояснити деякі курйозні результати епідеміологічних спостережень, наприклад той факт, що пік захворюваності в ранньому віці в Японії не зареєстрований. Унікальні епідеміологічні характеристики властиві деяким формам лимфоцитарних лімфом. Так, лімфома Беркітта поширена переважно серед дітей у країнах Центральної Африки, в той час як в США зареєстровані поодинокі випадки захворювання, причому з іншими клінічними проявами. Абдомінальні лімфоми, продукують імуноглобуліни з важкими ланцюгами, реєструються переважно в країнах Середземномор'я, в інших же регіонах світу вони вкрай рідкісні.

Джерела лімфом. Лімфоми розвиваються в лімфатичних вузлах або в лімфоїдних тканинах паренхіматозних органів (кишечник, легені), а також у шкірі. У 90% осіб з хворобою Ходжкіна первинно ушкоджуються лімфатичні вузли, а у решти 10% джерелом захворювання служить внеузловой вогнище. Первинна локалізація процесу в паренхіматозних органах при лимфоцитарних лімфомах зустрічається частіше: 60% лімфом походять з лімфатичних вузлів, а 40% - з пухлинних вогнищ іншої локалізації.



Таблиця 294-1. Клітинне походження злоякісних лімфом



Фенотип. З появою більш специфічних сироваток з'явилася можливість класифікувати лімфоми в залежності від їх клітинного походження (табл. 294-1). У 75 і 30-40% випадків лімфоми лімфоцитарного походження обумовлені відповідно моноклональними В-і Т-клітинними популяціями. За допомогою зондів ДНК до гену імуноглобуліну та?-Ланцюга Т-клітинних рецепторів можна визначити приналежність лімфоїдної пухлини до Т-і В-клітинної лініях. Однак при використанні цих методів у ряді випадків було встановлено, що до 10% пухлин мають біклональние природу, тобто мають ознаки як Т-, так і В-клітин. Незважаючи на морфологічну подібність клітин злоякісних лімфом з тканинними гистиоцитами, лише деякі з них, мабуть, являють собою справжні похідні останніх. Крім цього, є можливість віднести В-клітинну пухлину до того чи іншого функціональному підтипу В-клітинної популяції. Наприклад, фолікулярні лімфоми представляють собою похідні пролиферативного вогнища В-системи - лімфоїдного фолікула, тоді як дифузні малі лімфоцитарні лімфоми розвиваються з секреторних компонентів м'якотних тяжів. Лімфоми В-клітинної природи розпізнаються по моноклональніімуноглобуліни, їх поверхні, а при його відсутності - за реаранжіровке генів імуноглобулінів за допомогою специфічних зондів ДНК. У США рідше, ніж в інших країнах, зустрічаються хворі з лімфомою Т-клітинного походження. Приблизно в 15-35% випадків дифузні великі (крупноклеточние) лімфоми мають Т-клітинну природу, тому їх називають периферичними Т-клітинними на відміну від незрілих Т-клітинних тимического походження (наприклад, лімфобластна лімфома у дітей та підлітків). Т-клітини ідентифікують за характерною для них здатності утворювати розетки з еритроцитами барана, а також по взаємодії з моноклональними антитілами до дифференцировочного антигенів. Іноді дослідження фенотипической експресії Т-клітин доповнюється вивченням їх функціональних властивостей. При грибоподібному мікозі / синдромі Сезарі, що представляє собою периферичну Т-клітинну лімфому, клітини несуть маркери хелперів. У цих же клітин визначають і відповідні функціональні властивості. Для характеристики Т-клітин отримано велику кількість моноклональних антитіл до їх дифференцировочного антигенів. До специфічних В-клітинним антигенів антитіл отримано менше. Найбільшою специфічністю володіють моноклональні антитіла анти-В1 (пан-В-клітинні антитіла). Широко використовуються і інші моноклональні антитіла (I5), які, як спочатку припускали, реагують виключно із загальним антигеном, асоційованим з гострим лімфобластний лейкоз (CALLA). Надалі було показано, що цей антиген експресується при багатьох В-клітинних пухлинах, включаючи більшість фолікулярних лімфом і лімфому Беркітта. Джерелом хвороби Ходжкіна можуть бути дендритні ретикулярні клітини, що здійснюють презентацію антигену і локалізуються в паракортикальній зонах лімфатичних вузлів. У культурі клітини Штернберга-Рід і їх мононуклеарние варіанти несуть на мембрані Ia-антигени, Fc і С3-рецептори. Вони не синтезують імуноглобуліни, нездатні до фагоцитозу, в них не виявляється дифузна активність неспецифічної естерази і кислої фосфатази. Все це свідчить на користь походження клітин Штернберга-Рід від антигенпрезентирующих клітин. Клітини Штернберга-Рід можуть утворювати розетки з Т-клітинами і навіть в парафінових зрізах реагувати з моноклональними антитілами анти-Leu Ml, також взаємодіють з дендритними ретикулярних клітинами після обробки їх нейрамінідазою. Антитіла анти-Leu Ml не реагують з морфологічно подібними Т-клітинами. Моноклональні антитіла Kil, спрямовані проти клітинних ліній хвороби Ходжкіна, також взаємодіють з цими клітинами в заморожених зрізах лімфатичних вузлів, однак, як було встановлено, вони реагують і з поверхневими антигенами при великих (крупноклеточние) лімфомах В-клітинного походження. Ряд моноклональних антитіл використовується для визначення загальних лейкоцитарних антигенів, тобто експрессіруемих на всіх нормальних лімфоретікулярной клітинах. Ці антигени дозволяють диференціювати карциноми і саркоми від злоякісних лімфом.

Етіологія. Існують докази того, що віруси можуть викликати лімфоми у гризунів, птахів, кішок і корів. Вперше вірусна природа лімфоми була доведена американськими і японськими дослідниками, які виділили унікальний ретровірус від хворих грибоподібним микозом в США і гострої Т-клітинної лімфомою в Японії. Останнє захворювання відносно нове, рідко зустрічається в США, але вельми часто в Японії і серед осіб негроїдної популяції, що проживають у країнах Карибського регіону. Цей клас вірусів назвали вірусом людського Т-клітинного лейкозу / лімфоми (HTLV). З цієї причини припускають, що й інші лімфоми людини можуть бути обумовлені цим вірусом. Відмічені випадки розвитку дифузних імунобластні лімфом у хворих з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД). Незважаючи на те що до цих пір HTLV ідентифікують як Т-лімфотропні віруси, виявлений дальнеродственний вірус коров'ячої лімфоми / лейкозу, що викликає В-клітинний лейкоз / лімфому. Вірус, подібний HTLV, був ізольований також з клітин В-клітинних лімфом людини. В даний час за допомогою сучасних методів культивування клітин лімфом в довгостроково підтримуваних культурах вірусна етіологія лімфом людини перевіряється. Вірус може розглядатися як етіологічний фактор хвороби Ходжкіна, при якій порушення імунітету, супроводжуючі захворювання, мають Т-клітинну основу і можуть бути наслідком інфікування Т-клітинним лімфотропним вірусом. Крім того, відзначена сувора зв'язок між ДНК-вірус Епстайна-Барр (ВЕБ) і рідкісної лімфомою, охарактеризованной Беркітта, обстежених хворих у Східній Африці (в їх сироватці виявляють антитіла до ВЕБ, а в людському геномі клітин Беркітта визначають комплементарную ДНК). Зв'язок лімфоми Беркітта з ВЕБ у хворих, які проживають в США, видається менш постійною. Крім цього, у великої кількості осіб, які перенесли інфекційний мононуклеоз (викликається ВЕБ), по закінченні тривалого періоду незначно, але постійно підвищується рівень захворюваності на лімфоми в порівнянні з контрольною групою осіб. Інший різновид герпесподобного ДНК-яке містить вірусу викликає лімфоматоз курчат (хвороба Марека), для профілактики якої в даний час створена вакцина.

Значення спадкових факторів у розвитку лімфом підкреслюється підвищеною частотою захворюваності серед осіб з спадковими формами імунної недостатності і незначним збільшенням захворюваності серед членів сімей хворих з імунними порушеннями. Як було зазначено, у потомства батька, який страждає хворобою Ходжкіна (особливо у одностатевого), ризик захворювання різко підвищується. Кілька частіше лімфоми супроводжують колагенози у хворих порівнянного віку. Збільшення їх частоти складає 10% при тривало поточному синдромі Шегрена, при якому відзначається схильність до розвитку дифузних лімфом або імунобластні сарком.

Лімфоподобние синдроми з'являються в осіб, що приймають фенітоїн. Незважаючи на те що в більшості випадків хворобливі прояви дозволяються після припинення прийому препарату, у значної кількості осіб розвиваються щирі лімфоми декількох різновидів, включаючи хворобу Ходжкіна. Мабуть, дія фенітоїну пояснюється генетичною схильністю до лімфом. Частота дифузних крупноклітинних і імунобластні лімфом (часто з залученням в процес головного мозку) підвищена при станах хронічної імунодепресії, особливо при синдромі набутого імунодефіциту і після трансплантації нирки або серця.

Цитогенетические порушення при лімфомах. Пухлинні клітини при хворобі Ходжкіна проявляють анеуплоїдних властивості, проте будь-яких специфічних хромосомних аномалій при цьому захворюванні не встановлено. Навпаки, невипадкові хромосомні зміни властиві практично всім формам лімфом, причому найчастіше в процес транслокації втягується хромосома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Вперше транслокация була виявлена ??при лімфомі Беркітта. В її результаті онкоген c-myc, що локалізується в нормальній позиції на хромосомі 8, опиняється в безпосередній близькості до промоторной послідовності гена, що кодує важкі ланцюги імуноглобуліну, в результаті чого посилюється експресія c-myc. Інші часті транслокації (8; 12, 8; 22) переводять той же онкоген під контроль промоторів відповідно-л-і \ - ланцюгів. Транслокації 14, 11 і 14; 18 властиві фолікулярним лімфом, причому виявлені два раніше не відомих гена, ймовірно, представляють собою лімфомоспеціфічние онкогени, що локалізуються в хромосомах 11 і 18 (позначені як BCL1 і BCL2) в безпосередній близькості до точки розриву. Метод клонування рекомбінантної ДНК, що містить фрагменти ДНК з області точок розриву при цих транслокаціях, дозволив розробити специфічні зонди, які можуть служити засобом ідентифікації лімфоцитів з цими хромосомними порушеннями.





Хвороба Ходжкіна



  Природний перебіг і клінічні прояви. Існує дві думки про розвиток хвороби. Ретельне картування пухлинних вогнищ дозволяє зробити висновок про унилокальну природу хвороби й поширенні її шляхом залучення в процес суміжних полів лімфатичних вузлів. Однак ця теорія не може пояснити високу частоту залучення в процес заочеревинних і лівих шийних лімфатичних вузлів без розташованих між ними вузлів середостіння, а також пошкодження селезінки, яка, як відомо, не забезпечена афферентними лімфатичними шляхами. Kaplan припускав, що заочеревинні лімфатичні вузли залучаються до процесу за рахунок ретроградного струму лімфи через грудну протоку, блокується збільшеними шийними лімфатичними вузлами. Це пояснення важко прийняти, оскільки для цього потрібно майже повна оклюзія протоки. Smithers запропонував альтернативну теорію, назвавши її теорією сприйнятливості. Він висловив припущення про вільну циркуляцію злоякісних клітин Ходжкіна, зростаючих лише в «улюблених» місцях, звідки пухлина поширюється шляхом лімфогенної дисемінації. На користь цієї теорії свідчить раннє залучення в пухлинний процес селезінки. Відповідно до теорії Smithers, представляється неможливим факт успішного, тобто місцевого, а не системного впливу опромінення багатоцентричному пухлини. Можливим поясненням цього може бути лише руйнування сприйнятливих ділянок під впливом рентгенівських променів, що обмежує можливість зростання пухлини.

  При хворобі Ходжкіна зазвичай відбувається або безсимптомний, безболісне збільшення не спаяних між собою і еластичних на дотик лімфатичних вузлів, або лімфаденопатія супроводжується гарячковим станом, пітливістю в нічний час, зменшенням маси тіла і іноді шкірним сверблячкою. Безболісне збільшення лімфатичних вузлів може виявити сам хворий або лікар при рутинному фізикальному обстеженні. Часто збільшені лімфатичні вузли в середостінні виявляються при рентгеноскопії або рентгенографії органів грудної клітини, які проводяться з приводу скарг хворого на сухий, непродуктивний кашель. Ці прояви більш типові для хворих молодого віку, у яких часто відзначають нодулярний склероз. У решти хворих (як правило, більш старшого віку) виражена загальна симптоматика: гарячковий стан, пітливість у нічний час, до яких пізніше приєднуються загальне нездужання і схуднення. У той час як у більшої частини хворих на якомусь етапі збільшуються поверхневі вузли, в деяких випадках збільшуються виключно черевні лімфатичні вузли, що створює певні труднощі для диференціальної діагностики при гарячкових станах. Зазвичай при цих проявах хвороби відзначають збіднення лімфатичних вузлів лімфоцитарними клітинами. Лихоманка при хворобі Ходжкіна, як правило, носить ремиттирующий характер. Її циклічний тип (Співала-Ебстайна) у вигляді періодів підвищення температури тіла протягом декількох днів або тижнів, що чергуються з афебрільнимі проміжками, часто приписуваний хвороби Ходжкіна, насправді рідко супроводжує її. Підвищення температури тіла, пітливість ночами і схуднення (що позначаються як симптоми «Б») прогностично несприятливі. Значення для прогнозу свербежу неясно, він рідко з'являється в відсутність лихоманки і / або нічних потів, тому був виключений з критеріїв визначення стадії хвороби. Болі, зумовлені прийомом алкоголю, з'являються нечасто, але збігаються з вираженою еозинофільної інфільтрацією пухлинних вогнищ. Хворобливість певних лімфатичних вузлів після прийому алкоголю може вказати лікаря на пухлинний осередок, з якого бажано отримати біоптат. Іноді першим клінічним проявом хвороби служать ознаки здавлення верхньої порожнистої вени. Хвороба Ходжкіна може проявитися ознаками здавлення спинного мозку, хоча частіше вони з'являються вже після встановлення діагнозу при прогресуванні хворобливого процесу.

  Аденопатія з поступовим збільшенням лімфатичних вузлів на тлі відсутності загальної симптоматики може визначатися протягом тривалого часу. Ретроспективний аналіз рентгенограм органів грудної клітини іноді вказує на розширення середостіння ще за кілька років до встановлення діагнозу. Хвороба повільно прогресує (особливо при Нодулярний склерозі) в основному за рахунок залучення в процес суміжних полів лімфатичних вузлів. При залученні в процес лімфатичних вузлів воріт легенів пухлина може инвазировать в їх паренхіму. На певному етапі хвороби (особливо при найбільш злоякісних гістологічних варіантах) пухлина може проростати в стінки судин, що легко визначається при дослідженні біоптатів лімфоїдної тканини при забарвленні за Вігерт. Схильність до залучення в процес селезінки, що не має аферентних лімфатичних судин, свідчить про те, що навіть при безсумнівно локалізованої пухлини зазвичай спостерігаються проростання судинних стінок і вільна циркуляція злоякісних клітин. Пізніше, у міру розвитку хвороби і появи чітких ознак судинних уражень, до процесу залучаються кістковий мозок, печінка та ін Загальна симптоматика, якщо тільки вона не з'явилася на самому початку хвороби, приєднується при збільшенні обсягу пухлини, і при незадовільному лікуванні посилюється кахексія, пухлина діссемінірует у внутрішні органи, приєднуються інфекції, і в підсумку хворий помирає. Рання поява загальної симптоматики, мабуть, обумовлено більш швидким прогресуванням хвороби. Лімфатичні вузли при цьому збільшуються незначно, але в процес залучаються дуже багато з них. Гістологічно при цьому визначаються збіднення вузлів лімфоцитарними клітинами і змішано-клітинний варіант на тлі раннього ураження кісток скелета і внутрішніх органів. Вогнища ушкодження у кістках скелета часто відрізняються остеобластичні характером, тому «слонові» хребці патогномонічні для хвороби Ходжкіна. Як правило, при залученні в процес кісток з'являються болі, але патологічні переломи відбуваються рідко.

  Диференціальна діагностика. У осіб молодого віку аденопатія частіше буває обумовлена ??інфекціями, що супроводжуються гарячковим станом і головним болем, або фарингітом. Нерідко вона визначається при інфекційному мононуклеозі, вірусних синдромах або токсоплазмозі. У осіб більш старшого віку лімфатичні вузли можуть збільшуватися при локальних формах раку в області голови та шиї. Потрібно біопсія будь-якого лімфатичного вузла, діаметр якого перевищує 1 см і який не регресує протягом 6 тижнів.

  Збільшення лімфатичних вузлів середостіння і воріт легень слід диференціювати від саркоїдозу, при якому майже завжди в процес втягуються симетричні лімфатичні вузли воріт легенів, а також від синдрому Лефгрена та первинного туберкульозу. Для останнього, як і для хвороби Ходжкіна, типово одностороннє збільшення лімфатичних вузлів воріт легенів, що супроводжується, однак, деструктивними інфекційними змінами в легенях. Лімфатичні вузли середостіння при цьому зазвичай не збільшуються. У осіб похилого віку при диференціальної діагностики слід враховувати можливість первинної пухлини легені та середостіння, особливо овсяноклеточний і епідермоїдного раку. За хвороба Ходжкіна можна прийняти реактивний медіастиніт і збільшення лімфатичних вузлів воріт легенів при гістоплазмозі, оскільки у осіб молодого віку захворювання не супроводжується вираженою клінічною симптоматикою. Подібна помилка часто буває при обстеженні хворого, що проживає в регіоні, ендемічному по Гістоплазмоз. При гістоплазматіческом медіастиніті в процес часто втягується стравохід. Його можна запідозрити при вказівці в анамнезі на утруднене ковтання. Діагноз підтверджується змінами, що виявляються при рентгенологічному дослідженні стравоходу або виявленні кальциноза лімфатичних вузлів. Їх біопсія може ускладнитися кровотечею. Хвороба Ходжкіна, що протікає під маскою лихоманки невідомого походження, так і може залишитися недіагностованою, незважаючи на ретельне обстеження, поки хворому не буде проведена діагностична лапаротомія.

  Діагностика та гістологічні варіанти пухлини. Точна діагностика і класифікація лімфоми можливі тільки на підставі мікроскопічного дослідження отриманої при біопсії тканини. Цитологічне дослідження пунктату лімфатичного вузла, хоча й дозволяє в імовірною формі діагностувати лімфому, проте кількість одержуваної при цьому тканини не дає можливості точно класифікувати захворювання, тому якщо обмежитися тільки цим методом дослідження, то дуже висока ймовірність помилкового діагнозу. Втім, за допомогою цього методу можна диференціювати лімфому від реактивної гіперплазії лімфатичних вузлів. Крім того, отримані клітини можуть бути використані для аналізу реаранжіровкі генів, що дозволяє віднести лімфому до Т-або В-клітинному типу. Навіть досвідчені морфологи при вивченні фіксованих зрізів лімфатичних вузлів в 25% випадків розходяться в думці щодо класифікації лімфоми, а в 6% - щодо ознак озлокачествления в резецированной тканини. При підозрі на лімфому не слід обмежуватися тільки вивченням заморожених зрізів, так як незначні пошкодження тканини здорового лімфатичного вузла при цьому можуть імітувати злоякісні зміни. Проте в даний час в заморожених зрізах за допомогою панелі моноклональних антитіл можна фенотіпіровать клітини, тобто класифікувати їх за належністю до Т-або В-ряду.

  Хвороба Ходжкіна займає особливе місце серед злоякісних пухлин, так як пухлина при ній містить в основному морфологічно здорову тканину, реактивні лімфоцити, плазматичні клітини і фіброзну строму. Вдається виявити лише невелику кількість злоякісних клітин, так званих клітин Штернберга-Рід. Дуже рідко вдається діагностувати хворобу Ходжкіна, не знайшовши ці клітини, хоча самі по собі вони не патогномонічні для неї, оскільки подібні клітинні елементи виявляються при інфекційному мононуклеозі і раку молочної залози. Виявлення в біоптатах кісткового мозку і печінки мононуклеарних клітин Штернберга-Рід з великим еозинофільних ядерцем свідчить про залучення в процес цих тканин при вже розпізнаної хвороби Ходжкіна, проте ці клітини в препаратах не можуть служити підставою для діагностики первинного пухлинного процесу.

  На підставі гістологічної класифікації і темпів поширення пухлини, ймовірно, у багатьох випадках можна передбачити, чи буде надалі дисемінований явно локалізований осередок. У табл. 294-2 представлена ??гістологічна класифікація Lukes і Butler хвороби Ходжкіна і більш рання класифікація Jackson-Parker. Оригінальна і більш повна морфологічна класифікація Lukes і Butler, наведена на конференції в м. Рі (Франція), була модифікована. Що включає в себе чотири основних гістологічних варіанту хвороби, вона представлена ??в правій колонці таблиці.

  Імунологічні аномалії. У 50-х роках цього століття вперше було відзначено, що при хворобі Ходжкіна висока частота негативних шкірних проб на цілий ряд внутрішньошкірних тест-антигенів. На підставі результатів більшості досліджень встановлено, що при сучасних методах лікування імунологічний дефект не впливає на прогноз в конкретній стадії хвороби. Це видається дуже важливим, оскільки свідчить про те, що навіть у хворих майже з повністю пригніченим імунітетом імунодепресивні препарати (поки вони надають тумороцідного дія) не викликають небажаних ефектів, що можна з повною підставою віднести і до інших онкологічних захворювань.

  В даний час шкірна проба з дінітрохлорбензолом і культивування in vitro лімфоцитів з мітогеном (фитогемагглютинин, ФГА) дозволяють діагностувати дефект функціональної активності Т-лімфоцитів вже на стадії I хвороби Ходжкіна. Результати цих проб відображають супутні хвороби Ходжкіна порушення Т-системи імунітету. Перманентна імунна недостатність у вигляді Т-лімфоцитопенії та змін функціональної активності Т-лімфоцитів зберігається і після успішного завершення курсів хіміо-або променевої терапії. Дефект Т-клітинного імунітету зберігається і у хворих, протягом багатьох років перебувають у стані повної ремісії, чого не відбувається в осіб з іншими формами лімфом при тих же методах лікування.

  Антитілоутворення у більшості хворих не змінюється, хоча порушення вироблення антитіл можуть бути обумовлені проведеним лікуванням. Комплексна променева і поліхіміотерапія послаблює первинний імунну відповідь на капсульний антиген Haemophilus influenzae типу В, особливо після спленектомії. В результаті частішають випадки розвитку сепсису, обумовленого Н. influenzae та іншими інкапсулірованнимі мікроорганізмами, що свідчить про неефективність пневмококових вакцин у спленектомірованних хворих. Питання про імунізацію пневмококової вакциною слід розглядати (незважаючи на відсутність даних про її ефективність) ще до проведення лапаротомії з спленектомія і початку лікування.



  Таблиця 294-2. Гістопатологічного класифікація хвороби Ходжкіна1



  1 Сучасна класифікація Lukes et al. дозволяє отримати більш значущу прогностичну інформацію, ніж стара класифікація Jackson - Parker, у зв'язку з виділенням ними особливої ??групи хворих з ознаками вираженого фіброзу лімфатичних вузлів.





  Гематологічні аномалії. При хворобі Ходжкіна можлива помірна нормохромна, нормоцитарна анемія на тлі зменшення кількості сироваткового заліза і залізозв'язувальної здатності сироватки. У той же час кількість заліза в костномозговом депо збільшується. Таким чином, червона кров і обмін заліза при хворобі Ходжкіна подібні з такими при інших злоякісних пухлинах. Майже 1% хворих на пізній стадії хвороби виявляють гемолітичну анемію з позитивною пробою Кумбса. Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) зазвичай збільшена і може виявитися цінною при визначенні активності хвороби. Втім, чутливість цього тесту досить обмежена, оскільки ШОЕ нормалізується ще до настання ремісії. У ремісії визначення ШОЕ може допомогти в ранньому виявленні рецидиву. При цьому слід враховувати, що протягом одного року після закінчення променевої терапії ШОЕ може залишатися прискореної і за відсутності ознак рецидивуючої пухлини. Ряд інших більш складних і, як правило, дорогих методів визначення активності хвороби не забезпечує більшою інформацією в порівнянні з ШОЕ. Хвороба Ходжкіна (особливо на тлі загальної симптоматики) часто супроводжується лейкемоідной реакцією, яка може бути помірною або вираженою. Число лейкоцитів може скласти 67 - 109 / л, коли хворобу можна легко прийняти за хронічний гранулоцитарний лейкоз. У міру успішного лікування лейкемоїдна реакція дозволяється. Нерідко в периферичної крові виявляють деяку еозинофілію, особливо у хворих, що страждають шкірним сверблячкою. Абсолютна лімфоцитопенія (лейкоцитів менше 1 - 109 / л) зазвичай з'являється на пізніх стадіях хвороби.

  Морфологічний аналіз кісткового мозку, отриманого за допомогою пункції, менш цінний, ніж гістологічне дослідження біоптату, що, мабуть, обумовлено формуванням фіброзу кісткового мозку і гранульом. У мазках кісткового мозку або гістологічних зрізах можна бачити збільшене співвідношення клітин білої і червоної крові, нерідко збільшене число еозинофілів, однак ні те, ні інше не може бути підставою для діагностики пухлинного процесу в ньому. Вірогідним ознакою залучення в процес кісткового мозку служать тільки класичні клітини Штернберга-Рід або їх мононуклеарная різновид. Пухлинний процес в кістковому мозку може бути обмеженим і дифузним. Нерідко він поєднується з ретикулярним фіброзом, в деяких випадках стирає нормальну архітектоніку кісткового мозку. Виражений фіброз в відсутність специфічних клітин доводить ураження кісткового мозку. Дивно, що ефективне лікування хіміопрепаратами (досягнення ремісії) часто супроводжується дозволом фіброзу.

  Окремі клінічні проблеми. До частих ускладнень хвороби Ходжкіна відносяться інфекції. У міру прогресування пухлинного процесу хворі помирають зазвичай в результаті ускладнень, наприклад дисфункції кісткового мозку, бактеріємії або дисемінованих мікозів. У хворих у стані ремісії в період між курсами хіміотерапії можуть утворюватися інфільтрати в тканині легень внаслідок інвазії пневмоцист, настільки часто визначається у хворих на СНІД. Перші випадки пневмоцистної пневмонії були виявлені у дорослих, хворих на СНІД, а пізніше і у дітей, хворих на лейкоз. При хворобі Ходжкіна відзначена схильність до криптококозом, що протікає в формі менінгіту або первинного легеневого інфільтрату як у поєднанні з менінгітом, так і без нього. Практично 20% спленектомірованних хворих і 10% хворих з неудаленной селезінкою захворюють оперізувальний лишай. У більшості з них висипання бувають одиничними і розкидані поза основними шкірних елементів. При цих мінімальних проявах генералізації процесу не потрібно системного лікування.

  До найбільш важким гострим ускладнень відноситься здавлення спинного мозку зростаючими пухлинними масами, що зазвичай відбувається при прогресуючому процесі у разі неефективності первинного лікування. Здавлення спинного мозку може бути обумовлено компресією тіла хребця, що легко можна виявити при рентгенологічному або радіоізотопному дослідженні. Можливо проростання пухлини в епідуральний простір з заочеревинних лімфатичних вузлів із здавленням як спинного мозку, так і живлячих його судин. У діагностиці ушкодження спинного мозку, що виходить з заочеревинного простору, може виявитися корисною комп'ютерна томографія. Для діагностики вогнищевої денервации застосовна селективна електроміографія, однак для підтвердження зацікавленості спинного мозку необхідна мієлографія. Пухлинні маси іноді закупорюють просвіт верхньої порожнистої вени, причому оклюзія її може бути початковим проявом хвороби Ходжкіна, а також з'явитися на пізній стадії, коли діагноз абсолютно очевидний.

  Визначення стадії хвороби. Клінічна класифікація хвороби Ходжкіна, застосовна і для класифікації інших форм лімфом, представлена ??в табл. 294-3. Точно визначити стадію хвороби вкрай важливо для довгострокового планування лікування. При первинному зверненні хворого лікар повинен зібрати докладний анамнез, провести ретельне фізичне обстеження, звернути увагу на загальні симптоми: підвищення температури тіла, нічні поти, схуднення. Зменшення маси тіла на 10% і більше при дотриманні звичайної дієти, як правило, свідчить про тяжкість процесу. Несприятливою ознакою служать рясні поти в нічний час, тому їм надається особливе значення. Кожна з доступних груп лімфатичних вузлів повинна бути ретельно обстежена, при цьому лікаря, який буде лікувати хворого надалі, слід поставити до відома про це. Звертають увагу на розміри, форму і консистенцію вузлів. Навколишні їх лімфатичні вузли також виявляються збільшеними за рахунок реактивної гіперплазії, особливо в області шиї. З найбільш збільшених вузлів отримують біоптат для дослідження. Його отримують не тільки з первинно залучених до процесу лімфатичних вузлів, а й з інших, що необхідно для встановлення ступеня генералізації процесу. На жаль, лікарі-терапевти нерідко нехтують непрямий ларингоскопії для обстеження рото-і носоглотки, тоді як вона абсолютно необхідна для встановлення ураження вузлів кільця Вальдейера, хоча їх залучення в процес більш типово для лимфоцитарних лімфом, ніж для хвороби Ходжкіна. Залучення до процесу лімфатичних вузлів в області внутрішнього надвиростка плечової кістки також може свідчити про лимфоцитарной лімфомі. Необхідно визначити розміри печінки та селезінки. Виявлення пальпируемой селезінки при хворобі Ходжкіна має особливе значення, так як спленомегалія в більшості випадків відображає поширеність пухлини. Набори діагностичних методів наведені в табл. 294-4, 294-5 і 294-6.



  Таблиця 294-3. Клінічна класифікація лімфом





  До обов'язкового методу відноситься рентгенографія органів грудної клітини. Якщо на рентгенограмі виявляють ознаки патології, то проводять комп'ютерну томографію всій грудної клітки з метою визначення вираженості аденопатии в середостінні та області воріт легенів, а також виявлення залучення в процес легень протягом від лімфатичних вузлів воріт. За відсутності медичних протипоказань слід провести нижню лімфографію. Іноді не вдається отримати заповнення рентгеноконтрастні речовини високих заочеревинних лімфатичних вузлів, в цьому випадку доповненням до лімфографії заочеревинних лімфатичних вузлів служать комп'ютерна томографія, а також ультразвукове дослідження. Залучення до процесу найчастіше можна визначити при лімфографії, проте при появі загальної симптоматики вдаються до допомоги рентгенологічного та або радіоізотопного методу (ів) дослідження скелета. Радіоізотопний метод більш чутливий щодо виявлення патологічних вогнищ у кістках.





  Таблиця 294-4. Визначення стадії лімфоми (необхідні діагностичні методи)



  1. Адекватна інцизійна біопсія з подальшою оцінкою гістологічного препарату досвідченим гематологом

  2. Детальне опитування хворого з з'ясуванням питання про гарячковому стані і його тривалості, пітливості в нічний час без видимих ??причин і її інтенсивності, неспровокованому свербінні шкіри, непоясненному зменшенні маси тіла

  3. Детальний фізикальне обстеження; особливу увагу приділяють всім групам лімфатичних вузлів, в тому числі кільцю Вальдейера (непряма ларингоскопія), визначаються розміри печінки та селезінки

  4. Лабораторні методи дослідження

  Повний аналіз крові, включаючи визначення ШОЕ Визначення активності сироваткової лужної фосфатази Дослідження функції нирок Дослідження функції печінки

  5. Радіологічні методи дослідження

  Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини (в переднезадней і бічних проекціях) Двостороння нижня лімфографія

  Комп'ютерна томографія органів черевної порожнини в поєднанні з ультразвуковим методом або без нього

  Оглядова рентгенографія кісток скелета, в тому числі грудних і поперекових хребців, кісток таза, проксимальних відділів довгих трубчастих кісток і будь-яких ділянок болючості в кістках







  Таблиця 294-5. Визначення стадії лімфоми (діагностичні методи дослідження залежно від певних умов)



  1. Комп'ютерна томографія всіх органів грудної клітини при виявленні змін або підозрі на них при рентгенологічному дослідженні

  2. Інцизійна або пункційна біопсія кісткового мозку при:

  - Збільшенні активності лужної фосфатази

  - Незрозумілою анемії або придушенні інших паростків кровотворення

  - Ознаках залучення в процес кісток, визначених при рентгенологічному або радіоізотопному методі дослідження

  - III або IV стадії хвороби

  3. Діагностична лапаротомія і спленектомія, якщо вирішення питання про лікування залежить від обумовлених в черевній порожнині пухлинних мас або їх відсутності







  Таблиця 294-6. Визначення стадії лімфоми (допоміжні діагностичні методи)



  1. Сцинтиграфия кісток скелета1

  2. Сцинтиграфия печінки і селезенкі1

  3. Сканування всього тіла при використанні радіоактивних ізотопів галію '

  4. Біохімічне дослідження сироватки, у тому числі визначення іонів кальцію і сечової кислоти протягом усього періоду лікування



  1 Не може служити самостійним діагностичним критерієм хвороби Ходжкіна без підтвердження результатами біопсії.





  До необхідним діагностичним методам ставляться рутинні аналізи крові (у тому числі визначення ШОЕ) і сечі. Обов'язково дослідження функцій печінки і нирок, однак само по собі воно не забезпечує інформацією про поширеність процесу або специфічному ураженні органів. Так, наприклад, змінені функціональні проби печінки не свідчать про її специфічному опухолевом пошкодженні, але за характером цих змін можна виключити інші, неспецифічні, непухлинні процеси. Біопсію кісткового мозку завжди слід проводити, якщо приєднується загальна симптоматика, а також при її відсутності, але генералізованої аденопатии і при діагностичної лапаротомії. У хворих, у яких загальна симптоматика відсутня, але клінічно процес локалізується вище діафрагми (при невиявленої за допомогою лімфографії, комп'ютерної томографії та ультразвукового методу патології), кістковий мозок дуже рідко втягується в процес, тому його біопсія в цих випадках необов'язкова.
трусы женские хлопок


  У 1968 р. група дослідників Стенфордського університету запропонувала визначати стадію хвороби за допомогою лапаротомії як методу оцінки поширеності процесу, визначення механізму його розповсюдження та використання одержуваних при цьому даних для розробки терапевтичних підходів. У 1/3 хворих у віддаленій при лапаротомії селезінці, розміри якої знаходилися в межах норми, була виявлена ??специфічна патологія, і, навпаки, у 25% хворих в збільшеній селезінці пухлинний процес не був виявлений, а спленомегалія була обумовлена ??реактивної гіперплазією. Збільшення селезінки при хворобі Ходжкіна пов'язували з залученням в процес печінки. Патологія печінки рідко (менше 0,5%) відзначається при патології селезінки, не супроводжується її збільшенням. У 28% хворих з позитивними результатами лімфографії і збільшеною селезінкою печінку переймалася патологічний процес. Результати, отримані дослідниками Стенфордського університету, свідчать і про те, що лімфографія служить точним методом визначення залучення в процес лімфатичних вузлів. Лише у 15% хворих з позитивними результатами лімфографії при інцизійна біопсії не було виявлено патології лімфатичних вузлів, що можна пояснити невдалим вибором вузлів для біопсії, оскільки зазвичай вони бувають гіперплазованих.

  Лапаротомію, що дозволяє визначити стадію хвороби, не слід розцінювати як рутинний метод. Якщо все ж її виробляють, то вона повинна включати в себе голкову біопсію не менше двох ділянок в обох частках печінки, клинову біопсію краю правої її частки і біопсію інших, імовірно уражених пухлиною ділянок, а крім того, спленектомію і голкову біопсію заочеревинних лімфатичних вузлів, відзначених при лімфографії. На підставі даних післяопераційної рентгенографії визначають, чи були видалені саме ці зацікавлені лімфатичні вузли. Під час лапаротомії проводять біопсію і лімфатичних вузлів воріт печінки, а у жінок дітородного віку зрушують яєчники в латеральному або центральному напрямку для захисту їх від опромінення. Віддалену селезінку досліджують пошарово (розрізи роблять через кожні 0,3 см) і при виявленні пухлини підраховують число пухлинних вогнищ. З'ясування питання про залучення в пухлинний процес печінки може відігравати вирішальну роль у виборі методу лікування і дозволяє уникнути спленектомії або обстеження заочеревинного простору. Альтернативою діагностичної лапаротомії служить лапароскопія. За результатами лапаротомії стадію хвороби переглядають у 35% хворих. Слід підкреслити, що це рідко зумовлює зміни в планах лікування, особливо якщо передбачається використовувати або одну хіміотерапію, або її поєднання з променевою терапією. У середньому в США після діагностичної лапаротомії при хворобі Ходжкіна 1,5% хворих помирають, а приблизно у 12% розвиваються різноманітні ускладнення. Однак у клініках, в яких ця операція проводиться рідко, відповідні показники становлять 6,6 і більше 25%. При деяких стадіях і типах хвороби Ходжкіна рівень операційної смертності може перевищувати очікуваний протягом 5 років безпосередньо в результаті хвороби. Сама по собі спленектомія не впливає на результати променевої або поєднаної (променева і медикаментозна) терапії.

  Учасники конференції по стадіях хвороби Ходжкіна в Енн Арбор рекомендували надавати результати діагностичних і клінічних досліджень (тобто сукупність всіх консервативних методів дослідження) і підсумкового патоморфологічного визначення стадії хвороби, що включає в себе результати хірургічних методів: біопсії печінки, перітонеоскопіі і лапаротомії. Цей підхід до визначення стадії потрібен для того, щоб різні дослідники, що використовують різні методи визначення, могли порівняти результати лікування, грунтуючись на клінічних даних.

  Лікування. В даний час більше 70% хворих виліковуються при проведенні ним поліхіміотерапії або поєднаного лікування. Через строгих вимог, що пред'являються до формування полів опромінення і блокування здорових органів і тканин, променева терапія являє собою одну з найважчих завдань для лікаря-радіолога. Променева терапія вимагає великого досвіду, який неможливо придбати при лікуванні всього декількох хворих на рік, крім того, для цього необхідно і спеціальне обладнання. Найбільш підходять для використання в клінічній практиці лінійні прискорювачі, що забезпечують високу енергію пучка в межах 4-8 МеВ. Кіловольтажное обладнання в даний час більше не використовується, оскільки не забезпечує адекватного впливу. Припустимо використання установок з кобальтом-60, що, однак, пов'язано із збільшенням крайового впливу за рахунок більшого розсіювання променевого пучка.

  При проведенні сучасних програм хіміотерапії потрібно дотримання точних доз препаратів, які при необхідності можна збільшувати або зменшувати за допомогою спеціальної шкали балів, враховуючи найнижчі показники кількості елементів крові перед початком лікування і їх кількість в день початку його чергового циклу. Для того щоб лікування було безпечним, лікар повинен володіти певним досвідом лікування цих хворих і використання протипухлинних препаратів взагалі, тому лікування в цих випадках не можна довіряти лікарю не фахівцю в цій галузі. Недосвідчений лікар часто призначає менші, ніж необхідно, дози препаратів, виключає той чи інший препарат зі схеми, не дотримується суворої послідовності їх використання всередині схеми, передчасно перериває курс лікування. Все це, безумовно, зменшує вірогідність лікування.

  Незважаючи на високу ефективність сучасних методів лікування при хворобі Ходжкіна, вони продовжують удосконалюватися. Клінічні випробування спрямовані насамперед на розробку більш безпечних медикаментозних і променевого методів, визначення їх ролі як самостійних методів, так і в поєднанні один з одним на різних стадіях хвороби і при різних її типах. Деякі загальні принципи, проте, можна вважати цілком ясними. В даний час вважають, що найбільш вірним служить або тільки променевої, або тільки комбінований медикаментозний метод. Вибір одного з них визначається стадією хвороби. Порівняння результатів поєднаної (хіміо-та променева) терапії і роздільного використання цих методів лікування свідчить про те, що рецидиви після променевого методу успішно купіруються хіміопрепаратами. При цьому тривалість життя та ж, що і у раніше нелікованих хворих з тими ж стадіями хвороби і гістологічними варіантами. Це означає, що для хворих, які лікувалися тільки за допомогою опромінення, може бути зарезервовано лікування хіміопрепаратами, тобто у разі рецидиву після променевої терапії ім як би дається повторний шанс на лікування.

  Променева терапія як доповнення до медикаментозної в III і IV стадіях хвороби не вийшла за рамки експерименту. Усе ще не доведено, що цей підхід перевищує по ефективності хіміотерапію, але в той же час він супроводжується ризиком почастішання пізніх ускладнень. До теперішнього часу не підтверджена користь від доповнення комбінованої хіміотерапії променевим методом, проте цікаві дані, отримані при локальному опроміненні та в знижених дозах органів, залучених в пухлинний процес, між циклами хіміотерапії.

  Велике значення має і доза опромінення, тому що ймовірність рецидиву в межах полів опромінення обернено пропорційна дозі і зменшується приблизно до 1% при осередкової дозі 44 Гр (4400 рад). Оскільки за допомогою лінійного прискорювача вдається домогтися адекватної геометричній визначеності полів опромінення з мінімальним допуском на розсіяне опромінення, то створюється можливість здійснити опромінення великими полями з меншим токсичним впливом на кістковий мозок і меншим впливом розсіяного опромінення на неуражені, але чутливі до променевого впливу життєво важливі органи. Незважаючи на застосування захисних блоків і досить чіткі межі пучка променів, розсіяне випромінювання на легкі нерідко досягає 2 Гр (200 рад). Впливу розсіяних променів в східних дозах піддаються і яєчка при опроміненні нижніх відділів живота, навіть незважаючи на застосування протяжних захисних екранів.

  Для лікування хворих з усіма типами лімфом використовують три варіанти променевого впливу. При очаговом опроміненні промені впливають тільки на пухлинні маси і мінімально - на прикордонні здорові тканини. Мантіевідное опромінення означає вплив на шийні, пахвові, медіастинальні, верхні околоаортальние і привушні лімфатичні вузли, як правило, у вигляді єдиного поля. Цю модифікацію називають крупнопольним опроміненням. Для нього при необхідності впливу на заочеревинні лімфатичні вузли формується поле у ??вигляді перевернутої літери «У», а якщо воно поєднується з мантіевідним опроміненням, то його називають опроміненням всіх лімфатичних вузлів тіла організму. Строго кажучи, цей термін неправомочний, так як багато груп лімфатичних вузлів залишаються поза полів опромінення, тому більш правильно називати цей варіант променевої терапії опроміненням всіх лімфатичних вузлів, розташованих по осі тіла. Найбільшу трудність в променевій терапії при хворобі Ходжкіна представляє розмітка кордону захисних блоків в областях локалізації спинного мозку на протилежних полях, шиї, серця. При переопромінення зон перекривання полів в дозах, достатніх для пошкодження спинного мозку, можливий розвиток променевого миелита.

  Монохіміотерапія в якості основного методу при хворобі Ходжкіна в пізніх стадіях практично не проводиться. Чотирьохкомпонентна схема, що складається з мустарген, вінкристину (онковін), преднізону і прокарбазином (МВПП), була запропонована в якості стандартної для лікування хворих у III і IV стадіях. Вона дозволила добитися ремісії у 80% хворих, причому у 63% з них рецидиви не настали протягом 20 років після її початку в результаті проведення всього лише 6 циклів лікування. Якщо ж рецидив розвивався, то в більшості випадків в перші чотири роки після початку ремісії.

  Для зменшення токсичності препаратів, що входять в цю схему, збереженні їх протипухлинної активності були запропоновані різноманітні модифікації з заміною того або іншого компонента на схожий по дії препарат. Незважаючи на те що перевага модифікованих схем залишається недоведеним, за особливих обставин можливе їх використання. Докладний огляд цих програм можна знайти у DeVita і співавт. В даний час розроблені і паралельно з класичною схемою лікування випробовуються різноманітні поєднання хіміопрепаратів, що не викликають перехресної резистентності. Це дозволило з'ясувати, чи дійсно чергування що не викликають перехресної резистентності поєднань препаратів більш ефективно при хворобі Ходжкіна на пізніх стадіях, ніж променева і поліхіміотерапія. Ймовірно, схема, що включає в себе адріаміцін, блеоміцин, вінбластин і декарбазін (АБВД), настільки ж дієва, як і стандартна схема МВПП. Обнадійливі результати отримані при абсолютно новому підході до лікування, що полягає в проведенні гібридних напівциклів стандартної схеми МВПП і адриамицина, блеомицина і вінбластину (МВПП-АБВ). У якості «терапії порятунку» при рецидивах після індукованої стандартною схемою ремісії або резистентності до неї вдаються до допомоги інших поєднань вже відомих і нових препаратів.

  На результати лікування в конкретній стадії хвороби впливає цілий ряд факторів. До них можна віднести загальну симптоматику або її відсутність і гістологічний тип пухлини. Загальна симптоматика посилює прогноз, так як сама її поява в цілому відображає як більший обсяг пухлинних мас, так і велику швидкість поширення процесу. Обсяг пухлини служить тим клінічним показником, який дуже важко відобразити в існуючих клінічних класифікаціях. Проте великі пухлинні маси в середостінні, більше чотирьох пухлинних вузлів в селезінці та підсумкову патоморфологічну стадію III2 відносять до прогностично несприятливим ознаками. Важливий і гістологічний тип пухлини. Так, наприклад, для хворих, які лікувалися тільки за допомогою опромінення, нодулярний склероз вважається прогностично сприятливим гістологічним варіантом. Питання про вибір методу лікування хворих з великими пухлинними масами в середостінні, залученням в процес тканини легенів з продовження з лімфатичних вузлів, чотирма і більше пухлинними вузлами в селезінці, а також перебувають у клінічній та підсумкової патоморфологічної III2 стадії ще не вирішене; часто їм призначають комплексне лікування (опромінення і хіміопрепарати).

  Підходи до проведення специфічного опромінення. Осередкове опромінення. Хворим, у яких в пухлинний процес залучений одиночний лімфатичний вузол у верхньому правому відділі шиї, особливо при гістологічному варіанті, коли переважають лімфоцити, лапаротомія не відображено, оскільки в цих випадках селезінка або заочеревинні лімфатичні вузли зачіпається рідко. Опроміненням області поразки в дозі 35-40 Гр (3500 - 4000 рад) можна індукувати тривалу ремісію, причому у 95% хворих протягом тривалого періоду рецидиви не розвивалися.

  Крупнрпольное опромінення. Хворим, які у клінічних стадіях IA і II А (нодулярний склероз або змішано-клітинний варіант), у яких в процес залучені наддіафрагмальние групи лімфатичних вузлів, призначають тільки опромінення. Лапаротомія їм не показана, однак селезінка обов'язково повинна бути включена в поле опромінення. В результаті лікування більш ніж у 90% хворих рецидиви не наступають протягом періоду спостереження більше 10 років. Зацікавленість окремих пахових лімфатичних вузлів служить показанням до проведення скоріше крупнопольного (у вигляді перевернутої літери «У»), ніж вогнищевого, опромінення. У цьому випадку визначають стан печінки за допомогою лапаротомії або лапароскопії.

  Опромінення всіх лімфатичних вузлів, розташованих по осі тіла. При використанні в якості критерію ефективності лікування тривалості безрецидивного періоду встановлені переваги опромінення всіх вузлів, розташованих по осі тіла перед мантіевідним опроміненням. У першому випадку в поле опромінення повинна бути включена селезінка; при спленомегалії опромінення в цій модифікації не використовується. Всім хворим на стадіях вогнищевих поразок у поєднанні із загальною симптоматикою за умови обмеження лікування тільки за допомогою опромінення його слід проводити саме в модифікації, коли опромінюються вузли по осі тіла. Її призначають навіть у тому випадку, якщо не виявлені вогнища нижче діафрагми при діагностичної лапаротомії, оскільки заочеревинні лімфатичні вузли небезпечно залишати неопроміненими навіть при негативних результатах рандомізованих біопсій. Таким чином, у більшості з цих хворих лапаротомія не строго відображено. Щодо форм опромінення при наддіафрагмальной вогнищах в клінічних і патоморфологічних ПА стадіях (змішано-клітинний варіант і переважання лімфоцитів) дискусії ще тривають. Однакові результати отримані при опроміненні вузлів по осі тіла при клінічній стадії і крупнопольном опроміненні при патоморфологічної (лапаротомія) стадії.

  Лікування хворих з великими пухлинними масами в середостінні. На стадії II хвороби Ходжкіна з пухлинними масами в середостінні, що проявляються у вигляді займає більш 1/3 грудної клітини зони просвітління на рентгенограмі в переднезадней проекції, частота загострень при проведенні тільки лише променевої терапії залишається високою. У той же час, незважаючи на розвиток рецидивів, великих термінів виживання хворих вдається домогтися за допомогою «терапії порятунку». Накопичений до теперішнього часу досвід свідчить про те, що більш детально визначений поєднане застосування хіміо-і променевої терапії у вигляді первинного лікування. Можливі два варіанти: спочатку або опромінюють обмеженим полем для мінімізації променевого впливу на тканину легенів, або проводять медикаментозне лікування, щоб зменшити обсяг пухлинних мас. Цілком можливо, що може бути достатньо тільки хіміотерапії, проте цей її аспект знаходиться в стадії вивчення. Тільки хіміотерапія була однаково успішна в стадіях III і IV як при масивних пухлинах середостіння, так і без них.

  Комбінована хіміотерапія. У IIIA стадії хвороби результативною виявляються класична схема МВПП або її варіанти. Результати недавно проведених досліджень свідчать про переваги циклів поліхіміотерапії відносно збільшення частоти ремісій і зменшення частоти рецидивів перед опроміненням лімфатичних вузлів по осі тіла і однаковою ефективності опромінення на тлі поліхіміотерапії. Дані деяких досліджень переконливо свідчать про. Великі шанси на збільшення тривалості життя хворих в пізніх стадіях хвороби без рецидивів при поліхіміотерапії за схемою МВПП, ніж при опроміненні вузлів по осі тіла. Не приносить великої користі і доповнення поліхіміотерапії опроміненням в повній дозі, за винятком склерозу у хворих в стадії IIIБ з об'ємними пухлинними масами, особливо при їх локалізації в середостінні. У цих випадках ефект настає при проведенні схеми МВПП на тлі опромінення по осі тіла.

  Найбільш результативною в IV стадії хвороби виявляється хіміотерапія за схемою МВПП або інша комбінація хіміопрепаратів, які, як встановлено, настільки ж ефективні відносно виживання хворих протягом 5 років, причому без рецидивів хвороби, без використання протипухлинних препаратів після настання ремісії в результаті циклів хіміотерапії. На частоту ремісій та їх тривалість не впливають специфічні пухлинні процеси у внутрішніх органах. Хворим, у яких в процес втягується кістковий мозок, хіміотерапія повинна проводитися в повному обсязі. Тільки в цьому випадку можна сподіватися, що частота і тривалість ремісій будуть тими ж, що і при залученні в пухлинний процес печінки або легенів. При резистентності пухлини до препаратів МВПП можна використовувати інші комбінації препаратів, наприклад АБВД. Ця схема дозволяє домогтися довготривалих повних ремісій після невдачі з препаратами МВПП. Якщо ж і та і інша схема виявилася неефективною, то слід зробити вибір між іншими поєднаннями хіміопрепаратів (з урахуванням їх токсичності) і одним хіміопрепаратом як паліативної форми лікування. При цьому буває корисно повернутися до монохіміотерапії з використанням препаратів, які входили в раніше використовувані комплекси, але в інших дозах і за іншою схемою. Наприклад, у хворих в кінцевих стадіях хвороби або резистентності до МВПП ефект може настати при щоденному прийомі прокарбазином або дробовому введенні великих доз алкилирующих протипухлинних препаратів.

  У деяких клініках вивчають можливість використання протипухлинних препаратів у великих дозах на тлі опромінення всього тіла з подальшою аутотрансплантацией кісткового мозку при хворобі Ходжкіна, резистентної до первісного лікуванню. У деяких випадках цей метод забезпечував наступ тривалої ремісії. Проводяться клінічні випробування різноманітних біологічних субстанцій; зокрема, великі надії пов'язують з моноклональними антитілами анти-Кil, навантаженими ізотопами з альфа-типом розпаду.

  Побічні ефекти. До гострих побічних ефектів променевої терапії відносяться нудота, блювота, придушення кістковомозкового кровотворення і виразки слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Всі ці реакції досить небезпечні, проте вони, як правило, швидко вирішуються по закінченні опромінення. Протягом 6 тижнів - декількох місяців після завершення курсу променевої терапії можливий розвиток більш грізних ускладнень: мієлітів, пневмонітів і іноді перикардиту. З пізніх ускладнень можна відзначити фіброзні зміни в м'яких тканинах і легень у межах полів опромінення, аномалію коронарних артерій, персистирующие фіброзні процеси в кістковому мозку і панцитопению, а крім того, розвиток в опромінених ділянках нових злоякісних пухлин.

  Пригнічення кістковомозкового кровотворення являє собою найбільш серйозний ранній побічний ефект. У період медикаментозного лікування необхідно стежити за вмістом в крові формених елементів, а дози цитостатиків слід змінювати залежно від числа лейкоцитів і тромбоцитів у крові згідно з наведеними в спеціальній літературі рекомендацій. Найбільш неприємні відчуття у хворих викликають нудота, блювота, алопеція. Для усунення нудоти і блювання, пов'язаних з прийомом протипухлинних препаратів, запропоновані?-9-тетрагідроканнабінол і метоклопрамід. Багато хворих потребують емоційної підтримки, тому лікар повинен їх заспокоїти, роз'яснивши, що всі ці явища носять тимчасовий характер і зникнуть після завершення курсу лікування, а волосяний покрив обов'язково відновиться. Наслідком хіміотерапії може стати стерильність, частіше розвивається у чоловіків. Ефективність хіміотерапії залежить від досвідченості лікаря. Абсолютно неприпустимо довільно зменшувати або збільшувати дози препаратів, оскільки це самим негативним чином позначається на результатах лікування.

  Одним з пізніх ускладнень поєднаного лікування (хіміо-та радіотерапія), особливо характерним для початкових стадій хвороби, служить розвиток гострого мієлоїдного лейкозу. Протягом 10 років після завершення лікування лейкоз розвивається у 5-7% хворих. Підвищується також рівень захворюваності лімфоцитарними лімфомами. Ризик розвитку нової пухлини можна не брати до уваги, оскільки без лікування хворий все одно вмирає. Враховуючи підвищений ризик розвитку нової пухлини, не слід проводити сумісне лікування, якщо можна обмежитися або опроміненням, або хіміопрепаратами.





  Лімфоцитарні лімфоми



  Лімфоми, як і хвороба Ходжкіна, мають лімфоретікулярной походження. Різні форми лімфом відрізняються одна від іншої по клітинному походженню, вікового розподілу, клінічній симптоматиці, стадії на момент діагностики і реакції на лікування. Термін «лімфоми» об'єднує широкий спектр захворювань від лімфоми Беркітта у дітей в країнах Африки до фолікулярних і дифузних лімфом дорослих. Термін «неходжкінські лімфоми» для позначення цієї групи захворювань вживати не слід, правильніше користуватися терміном «лімфоцитарні лімфоми». Більшість лимфоцитарних лімфом представлені моноклональними В-клітинними пухлинами (див. табл. 294-1).

  Клінічні прояви. Лімфоцитарні лімфоми зазвичай бувають представлені безболісним, локальним або генералізованим збільшенням лімфатичних вузлів на тлі гепатоспленомегалии або без неї. У черевній порожнині нерідко визначаються пухлинні маси. Залучення до процесу лімфатичних вузлів кільця Вальдейера більш типово для лимфоцитарних лімфом, ніж для хвороби Ходжкіна, і часто супроводжується патологією шлунково-кишкового тракту. На початкових етапах хвороби можуть визначатися множинні осередки (або вогнище) ураження в легенях, кістках, шлунково-кишковому тракті, шкірі або інших паренхіматозних органах. Загальна симптоматика, типова для хвороби Ходжкіна, менш властива лімфоцитарним лімфом, однак вона припускає посилювання прогнозу.

  При фолікулярних лімфомах лімфаденопатія може визначатися протягом тривалого періоду. Часто зміни, які виявляються при біопсії лімфатичного вузла, трактують як атипові або гіперпластичні. Згодом порівняльний аналіз результатів повторної і первинної біопсії нерідко дозволяє прийти до висновку, що зміни, розцінювані на самому початку як неспецифічні, насправді мають лімфомних природу.

  Диференціальна діагностика. Диференціальна діагностика лимфоцитарних лімфом як причини лімфаденопатії схожа з такою при хворобі Ходжкіна. Враховуючи, що хворі з лімфоцитарними лімфомами в середньому на 15 років старше осіб, які страждають на хворобу Ходжкіна, диференціальну діагностику слід проводити в першу чергу з іншими злоякісними пухлинами.

  Діагностика та морфологічні аномалії. Діагностика лимфоцитарной лімфоми грунтується на результатах біопсії лімфатичних вузлів, так як при оцінці біоптатів інших тканин можуть виникати великі труднощі. Морфологічні дослідження відносяться до найбільш важливих при оцінці хворого, оскільки на відміну від хвороби Ходжкіна вибір лікування в більшій мірі залежить від гістологічного варіанту лімфоми, ніж від її стадії. Гістологічна класифікація, запропонована Rappaport, в даний час знайшла широке застосування внаслідок своєї високої відтворюваності та придатності для оцінки прогнозу хвороби (табл. 294-7). У наведеній класифікаційної системі Rappaport лікар повинен добре орієнтуватися, тому що вона використана в більшості клінічних спостережень. У подальшому до класифікації Rappaport були запропоновані ще шість класифікацій, що призвело до значної плутанини в термінології. Національний Інститут раку США підтримав дослідження для розробки «Робочої формулювання для клінічного використання», що дозволило об'єднати все найцінніше, що малося на кожній класифікації. Остання класифікаційна система отримала широке поширення, вона буде використана і в цій главі. У міру необхідності термінологія, запропонована Rappaport, буде приводитися паралельно в дужках. Основний підхід у «Робітничій формулюванні» той же, шануй і в класифікації за Rappaport, тобто поділ форм лимфоцитарних лімфом на основі нодулярного або дифузного росту пухлини, а також її клітинного складу. Імунологічна термінологія в «Робітничій формулюванні» не використовується, однак якщо визначається імунологічний фенотип клітин, то легко встановити його кореляцію з тією або іншою формою лімфоми. Крім того, «Робоча формулювання» передбачає поділ лимфоцитарних лімфом на три ступені в залежності від їх агресивності: лімфоми низького ступеня злоякісності менш, а лімфоми високого ступеня відповідно більш агресивні. Практичне застосування класифікаційної системи «Робоча формулювання» полегшує зіставлення результатів різних досліджень. У найбільш ранніх роботах ще використовувалася класифікація за Rappaport, тому при їх згадуванні в цій главі буде збережена оригінальна термінологія.



  Таблиця 294-7. Класифікація лімфом





  Найбільш істотним прогностичним чинником служить структура залученого в пухлинний процес лімфатичного вузла (фолікулярна або дифузна). Фолікулярні лімфоми більш доброякісні порівняно з дифузними того ж клітинного складу. Усередині фолікулярної форми темпи розвитку процесу і реакція на лікування залежать від цитології фолікулів: повільніше прогресує хвороба, якщо в них визначаються малі клітини з розщепленим ядром, і швидше, якщо в них присутні великі клітини. Дифузні лімфоми клінічно більш агресивні, ніж фолікулярні, за винятком лімфоми, представленої малими лімфоцитами, що нагадує хронічний лімфоїдний лейкоз і відрізняється тривалим перебігом. На момент встановлення клінічної стадії хвороби у 40% хворих з дифузними крупноклеточного лімфомами процес має регіональний характер, хоча, якщо в подальшому проводиться тільки локальна терапія, рівень рецидивів дуже високий (див. далі). Навпаки, у хворих з фолікулярними лімфомами, в основному представленими малими клітинами з розщепленим ядром, процес діссемінірует, що легко можна підтвердити результатами найбільш рутинних досліджень. У цих випадках звичайні рецидиви, наступаючі на 5-10-й рік ремісії.

  Імунологічні аномалії. Імунні функції при лимфоцитарних лімфомах змінюються в меншій мірі, ніж при хворобі Ходжкіна, хоча у хворих з лімфомами проміжної і високою ступенів злоякісності (наприклад, дифузні крупноклеточние лімфоми) можуть бути виявлені зміни реакції гіперчутливості уповільненого типу. При фолікулярних лімфомах, представлених переважно малими клітинами з розщепленим ядром, іноді пригнічується реакція Т-лімфоцитів на стимуляцію фітогемагглютініном і знижується шкірна реакція в пробах з різними антигенами. Однак це відбувається тільки при прогресуванні процесу. Гуморальний імунітет частіше, ніж при хворобі Ходжкіна, порушується у хворих з лімфоцитарними лімфомами, представленими малими лімфоцитами, що проявляється в моноклональній гаммапатіі або гипогаммаглобулинемии.

  Визначення стадії хвороби. Стадію хвороби необхідно визначити до початку лікування і після гістологічного підтвердження діагнозу. Обсяг клінічних досліджень визначається морфологічної картиною і тактикою лікування, яке передбачається провести у конкретного хворого. Стадію лимфоцитарних лімфом визначають за тим же принципом, що і при хворобі Ходжкіна, хоча послідовність заходів при цих захворюваннях різна, так як лімфоцитарні лімфоми частіше проявляються у вигляді внелімфатіческого локалізацій. Більше того, в багатьох випадках хвороби в II, III і IV стадіях використовуються подібні підходи до системного лікування в поєднанні з опроміненням або без нього, і, таким чином, підрозділ на стадії при лимфоцитарних лімфомах має менше значення. У відносно невеликої групи хворих, що становить менше 10% всіх осіб з лімфоцитарними лімфомами, після визначення клінічної стадії встановлюються лише вогнища ураження. Найбільш кращим методом лікування цих хворих служить опромінення, тому для точного визначення поширеності процесу виправдано розширене стадирование аж до лапаротомії. У решти хворих діагностика пізніх стадій, як правило, не утруднена, при цьому хірургічні інвазивні методи застосовуються в обмеженому обсязі або не показані взагалі. У тих випадках, коли через похилий вік хворого або з якихось інших причин лікування ограіічівается місцевим паліативним опроміненням або системної монохіміотерапією, то навіть мінімальні процедури для визначення стадії проводити не слід. Таким чином, хірургічні втручання, що вживаються для встановлення стадії лимфоцитарной лімфоми, зовсім необов'язкові. Основне завдання визначення стадії - встановити поширеність процесу, його локальність (стадія I або II зі смежностним поразкою), коли лікування можна обмежити опроміненням, або діссемінірованія (стадія II з несмежностним поразкою, або стадії III і IV), коли потрібно вже системне лікування.

  Оскільки морфологічні ознаки лимфоцитарних лімфом чітко корелюють зі специфічними клінічними проявами, реакцією на лікування і прогнозом, то її можна враховувати при визначенні обсягу заходів, необхідних для уточнення стадії хвороби і методу лікування. Наприклад, у 80% хворих з фолікулярної лімфомою гістологічно встановлюється фолікулярна, представлена ??переважно малими клітинами з розщепленим ядром (нодулярна, насилу дифференцируемая лімфома, НТДЛ), лімфома або фолікулярна змішано-клітинна лімфома, тобто представлена ??як малими клітинами з розщепленим ядром , так і великими клітинами (нодулярна змішано-клітинна лімфома, ПСП). У 80-90% цих хворих при клінічному обстеженні в поєднанні з рутинним цитологічним дослідженням встановлюються III і IV стадії хвороби. На ранніх етапах визначення стадії слід використовувати тільки методи, які при найменшому травматичному впливі дозволяють з високим ступенем достовірності визначити пізні стадії хвороби. Цим вимогам задовольняють лімфографія і біопсія кісткового мозку, що дозволяють зазвичай уникнути діагностичної лапаротомії. Приблизно у 90% хворих з фолікулярними і у 60-70% хворих з дифузними лімфоцитарними лімфомами дані лімфографії позитивні. Частота залучення в процес селезінки, печінки та / або кісткового мозку у, них дуже висока (90%), і, навпаки, при негативних результатах лімфографії вони залучаються до процесу рідше (10% і менше). Результати дослідження кістковомозкового пунктату діагностичного значення не мають, тому кістковий мозок рекомендується досліджувати за допомогою двосторонньої трепанобиопсии в зоні верхнезадней ості клубової кістки. Частота його поразки при лімфомах з низьким ступенем злоякісності (фолікулярні або дифузні) становить щонайменше 50-60%, хоча в більшості випадків воно не супроводжується зміною числа клітин на периферичної крові.

  При негативних результатах біопсії кісткового мозку і, таким чином, відсутності показань до системного лікування слід визначити стан печінки. За допомогою неприцільно черезшкірної пункційної біопсії її пошкодження вдається виявити у 20% хворих, за допомогою множинних прицільних біопсій під час перітонеоскопіі - ще у 20-30% хворих. У решти хворих 50% залучення в процес печінки діагностують при біопсії під час лапаротомії, яку проводять за відсутності ознак IV стадії процесу після проведення згаданих методів. Її мета полягає у виявленні мікроосередкова змін у тканині печінки. Вона втягується у процес у 65% хворих з лімфомами низького ступеня злоякісності незалежно від того, вузлові вони або дифузні. Приблизно у 20% хворих з дифузними крупноклеточного лімфомами діагностують I стадію захворювання; вони можуть стати кандидатами тільки для мегавольтних опромінення. Однак у цих випадках рекомендується зробити діагностичну лапаротомію, щоб підтвердити стадію лімфоми, оскільки тільки опромінення в II стадії значно менш ефективно, ніж опромінення в поєднанні з хіміотерапією або одна тільки хіміотерапія. Венеузловие прояви у вигляді ураження кільця Вальдейера і пухлинних вогнищ у кістках, головному мозку, яєчках і інших органах більш властиві великоклітинною лімфомою з високим ступенем злоякісності, ніж лімфоцитарним лімфом з низьким ступенем злоякісності.

  Типи лимфоцитарних лімфом. Фолікулярні лімфоми, представлені в основному малими клітинами з розщепленим ядром (нодулярну насилу диференціюються лімфоми). Це найбільш поширена група фолікулярних лімфом з більш однорідною клінічною картиною в порівнянні з іншими формами фолікулярних лімфом. Хворіють дорослі (переважно у віці після 40 років) і дуже рідко діти, але відомі випадки захворювання дітей у віці до 15 років. Фолікулярні лімфоми з малими клітинами, ядро ??яких розщеплено, спочатку не проявляються симптоматикою і характеризуються безболісним збільшенням шийних, пахвових і пахових лімфатичних вузлів. У деяких хворих помітне збільшення заочеревинних і мезентеріальних вузлів обумовлює гострі прояви дисфункції шлунково-кишкового тракту, в тому числі кишкової непрохідності, кровотеч і інвагінації кишки. Іноді лімфома проявляється у вигляді обструкції сечоводів з подальшим розвитком ниркової недостатності. Незважаючи на те що хворий може помітити у себе збільшення одного лімфатичного вузла або декількох, за допомогою лімфографії або інших методів виявляють поширену і нерідко симетричну лімфаденопатію. Іноді збільшення лімфатичного вузла визначається протягом декількох років, але воно відбувається настільки повільно і невизначено, що хворий не бачить підстави для звернення до лікаря. Селезінка часто буває збільшеною, що, однак, на самому початку хвороби не супроводжується будь-якої клінічної симптоматикою. Пізніше, у міру прогресування хвороби, вона помітно збільшується і стає причиною осередкової симптоматики і проявів гиперсплении. Лімфоїдна тканина кільця Вальдейера втягується у процес значно частіше, ніж при хворобі Ходжкіна. Аденопатія в областях внутрішнього надвиростка плечової кістки і підколінної ямки свідчить про лимфоцитарной лімфомі з низьким ступенем злоякісності. Лімфоїдні маси можуть зумовити появу хілезного випоту в плевральній порожнині та / або асцит, в основному в результаті здавлення лімфатичних судин. Центральна нервова система вкрай рідко втягується в процес, хоча можливі здавлення периферичних нервів пухлинними масами і проникнення пухлини в епідуральний простір. На початку хвороби периферична кров звичайно не відрізняється від крові здорової людини. Втім, ретельний аналіз мазка крові дозволяє виявити типові клітини з розщепленим ядром, які, однак, не мають діагностичного значення. При звичайному дослідженні аспірату кісткового мозку яких змін виявити найчастіше не вдається. За допомогою трепанобиопсии або біопсії при відкритому доступі до кістки у 85% хворих з фолікулярними лімфомами з низьким ступенем злоякісності вже на самому початку хвороби можна діагностувати залучення в процес кісткового мозку з локалізацією пухлинних мас у паратрабекулярних областях (в нормі лімфоїдні кістковомозкові фолікули локалізуються центрально).

  Клініка при фолікулярних лімфомах вельми варіабельна і визначається насамперед цитологическими характеристиками клітин, що утворюють фолікули. Іноді процес протікає мляво, лімфаденопатія виявляється за декілька років до встановлення діагнозу, а хворий відчуває себе задовільно протягом 5 років і більше після діагностування хвороби. В інших випадках темпи прогресування процесу прискорені з самого початку, в результаті чого потрібна терміново почати лікування. В даний час цілком ясно, що з часом фолікулярні лімфоми з низьким ступенем злоякісності трансформуються в високозлоякісні дифузні крупноклеточние лімфоми. Проте у всіх випадках хвороба відрізняється злоякісністю течії і, незважаючи на те що іноді настає спонтанна регресія лімфаденопатії, в більшості випадків (особливо якщо в фолікулах знаходяться і великі, і малі клітини) клінічні складності з'являються вже протягом першого року після встановлення діагнозу. Прогресування хвороби супроводжується прискоренням збільшення осередкових або асиметричних лімфатичних вузлів. Збільшення лімфатичних вузлів супроводжується вираженою місцевою симптоматикою, пухлина стає більш стійкою до раніше ефективному лікуванню. У хворого може зменшуватися маса тіла, приєднуються гарячковий стан і нічні поти. У процес втягуються нелимфоидной органи і тканини. Повторні біопсії в період прискорення прогресування хвороби дозволяють у більшості випадків встановити зміна цитологічних ознак у бік переважання великих, менш диференційованих клітин, що утворюють фолікули, або стирання нодулярної архітектури дифузно розташованими великими клітинами. Еволюція подібного роду визначається в 60% випадків фолікулярних лімфом з низьким ступенем злоякісності з малими розщепленими клітинами.
 При аутопсії виявляють, що з усіх померлих, яким був поставлений діагноз нодулярної насилу дифференцируемой лімфоми, майже у 10% визначаються ознаки фолікулярної форми пухлини.

  Фолікулярна змішано-клітинна (малі клітини з розщепленим ядром і великі клітини) лімфома з низьким ступенем злоякісності (нодулярна змішана лімфома). Фолікулярна лімфома, представлена ??малими клітинами з розщепленим ядром, має багато спільного з рідше зустрічаються фолікулярними змішано-клітинними лімфомами. Останні відрізняються за прогнозом, частоті залучення в процес кісткового мозку, а також за типом і локалізації уражених лімфатичних вузлів. Ці відмінності можна віднести на рахунок меншої схильності до міграції великих лімфоцитів бластного типу. Кістковий мозок на момент діагностики рідше втягується в процес, а пухлинні маси в черевній порожнині, навпаки, виявляються частіше. На відміну від лімфом переважно з малими лімфоцитами з розщепленим ядром при нодулярної змішаної лімфомі поліхіміотерапія дозволяє домогтися повної тривалої ремісії без рецидивів, що свідчить про можливість лікування.

  Фолікулярні лімфоми, представлені переважно великими клітинами, із середнім ступенем злоякісності (нодулярну гістіоцитарні лімфоми). Ця група лімфом зазвичай обговорюється разом з дифузними великоклітинною лімфомою, так як за течією і прогнозом вони відрізняються від фолікулярних лімфом з низьким ступенем злоякісності. Пухлинні клітини в цих лімфомах великі і слабо диференційовані, що означає більш агресивне зростання пухлини, незважаючи на збереження її фолікулярної структури.

  Дифузні лімфоми. Дифузні лімфоцитарні лімфоми представляють собою ряд захворювань з різноманітними проявами і клінічним перебігом. Найменш злоякісної вважається мала лимфоцитарная лімфома з низьким ступенем злоякісності, яка по результаті зазвичай не відрізняється від хронічного лімфоїдного лейкозу. Дифузна лімфома з низьким ступенем злоякісності, представлена ??малими клітинами з розщепленим ядром, починається і протікає так само, як і фолікулярний її варіант. На момент першого звернення хворого до лікаря пухлина, як правило, вже буває поширена на всі групи лімфатичних вузлів, печінку, селезінку і кістковий мозок. Частота залучення в процес кісткового мозку і печінки становить понад 50%. При дифузній лімфомі з низьким ступенем злоякісності, представленої малими клітинами з розщепленими ядрами, тільки хіміотерапія рідко дозволяє домогтися лікування хворого. Навпаки, дифузні лімфоми з середньою і високою ступенями злоякісності, змішано-клітинні лімфоми (дифузні гістіоцитарні лімфоми по Rappaport) часто проявляються локальним збільшенням лімфатичних вузлів або вогнищевими внелімфатіческого процесами. Найбільше збільшуються шийні і мезентеріальні лімфатичні вузли. Нерідко в процес втягуються шлунково-кишковий тракт, кістки скелета, щитовидна залоза, яєчка, головний мозок, лімфатична тканина кільця Вальдейера. Ураження кісткового мозку в початковому періоді виявляють майже у 10% хворих, але в більшій частині випадків він так і не втягується у процес навіть на пізніх стадіях хвороби. У 20% хворих, незважаючи на всебічне діагностичне обстеження, визначається щодо локальний характер поразок. Дифузним великоклітинною лімфомою, однак, властивий високоінвазівние місцевий зростання, тому в міру прогресування хвороби можна відзначити залучення в процес периферичних нервів, поява пухлинних мас в епідуральному просторі, здавлення пухлиною порожнистої вени або дихальних шляхів, деструкцію кісткової тканини. Можливе пошкодження шкіри, печінки, нирок, легенів і навіть головного мозку. Залучення до процесу кісткового мозку іноді супроводжується появою в периферичної крові великих недиференційованих клітин.

  Якщо дифузна великоклітинна лімфома дійсно локальна, то вона може виявитися чутливою до впливу рентгенівських променів (мегавольтних терапія). За деякими повідомленнями, більш ніж у 70% хворих з істинною I стадією хвороби вдається домогтися 5-річного терміну виживання без рецидивів. Через відмінності в клінічних проявах і реакції на лікування дифузні лімфобластні Т-клітинні лімфоми, лімфому Беркітта і дифузні недиференційовані неберкіттовскіе лімфоми у дітей, підлітків і дорослих осіб молодого віку слід відрізняти від таких у осіб більш старшого віку. Виділяють кілька єдиних у своєму роді клініко-патологічних форм хвороби.

  Дифузні лімфоцитарні лімфоми з високим ступенем злоякісності (лімфобластні лімфоми). Ці пухлини становлять приблизно 30% від усіх лимфоцитарних лімфом у дітей і 5-10% від лимфоцитарних лімфом у підлітків і дорослих, причому особи чоловічої статі хворіють частіше. Характерним для цієї групи лімфом вважають залучення до процесу наддіафрагмальной лімфатичних вузлів (шийні, надключичні або пахвові); в половині випадків виявляють масивну пухлина в передньому середостінні. Можлива поява випоту в плевральній порожнині. У деяких хворих захворювання проявляється у вигляді пахової лімфаденопатії або патології молочних залоз, гонад, довгих трубчастих кісток, шкіри та інших тканин. Спочатку кістковий мозок і периферична кров можуть і не бути залученими в процес, однак при неефективності лікування неминуче з'являються лейкозоподобние зміни крові. Пухлина складається з лімфоцитів з химерно вигнутими ядрами або без таких, але незалежно від цього вони мають характеристики Т-клітин. Після 2-3 міс в 30-50% випадків розвивається гострий лейкоз, цитологічних ідентичний дитячому гострого лімфоїдного лейкозу із загальною характеристикою. Часто в процес втягується центральна нервова система. Ці Т-клітинні пухлини у дітей і осіб молодого віку з цитології відрізняються від В-клітинної лімфоми Беркітта і недиференційованих неберкіттовскіх лімфом. Хворим, у яких на підставі клінічних та патогістологічних ознак діагностована лімфобластна лімфома, заходи з визначення стадії хвороби проводяться в мінімальному обсязі, так як незалежно від стадії їм призначають хіміотерапію. Сучасні схеми хіміотерапії у поєднанні з профілактикою ушкодження центральної нервової системи дозволяють в даний час істотно підвищити результати лікування: 50% виживають протягом тривалого часу без розвитку рецидивів (див. табл. 294-8).

  Лімфома Беркітта. Вперше дифузна лімфома, утворена в центрі фолікула В-клітинами, була; виявлена ??у дітей, що проживають в Африці, і охарактеризована Беркітта. Хвороба відрізняється унікальними клінічними і епідеміологічними ознаками. Незважаючи на те що хворі зустрічаються повсюдно, до ендемічних вогнищ відносяться центральні регіони Східної Африки і Нова Гвінея. В ендемічних регіонах неодноразово були отримані підтвердження (серологічні дані) інфікування вірусом Епстайна-Барр, які поєднувалися зі специфічними змінами хромосом (див. розділ «Цитогенетика»).

  Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки (співвідношення хворих чоловіків і жінок у країнах Африки становить 8:5, в Америці 2:1). Середній вік хворих дітей в країнах Африки становить 7 років, а в Америці - 11 років. У своїй типовою «африканської» формі лімфома Беркітта спочатку проявляється у вигляді внелімфатіческого пухлини, що виходить з щелепних кісток. Крім цього, до улюбленим вогнищ ураження відносяться органи черевної порожнини (особливо яєчники), а також молочні залози і мозкові оболонки. Можливе залучення в процес кісткового мозку, хоча й нетипове для лімфоми Беркітта, лейкоз розвивається нечасто. Американському варіанту лімфоми у меншій мірі властиві пухлини щелепних кісток, а на момент діагностики визначається залучення в процес органів порожнин тазу і живота (переважно шлунково-кишковий тракт). У 1/3 хворих в кінцевому підсумку в процес втягується кістковий мозок і / або відбуваються зміни в спинномозковій рідині.

  Діагноз встановлюється на підставі клінічних ознак і гістологічних та цитохімічних даних. Пухлина дуже чутлива до хіміопрепаратів. Реакція на лікування залежить від стадії хвороби та обсягу пухлинних мас. В даний час всім хворим незалежно від стадії процесу призначають хіміопрепарати, при цьому в половині всіх випадків захворювання і у 90% хворих з одиничним вогнищем і мінімальною масою пухлини настає тривала ремісія, при якій не потрібно підтримуючої терапії.

  Лікування. Підходи до лікування хворих останнім 10-річчя зазнали значних змін. Пройшов випробування цілий ряд різноманітних форм лікування, в тому числі регионарное опромінення, загальне тотальне опромінення лімфатичних вузлів, лікування одним або декількома хіміопрепаратами, а також їх поєднання з опроміненням. Стратегія лікування була розроблена з урахуванням класифікації хвороби по стадіях і патоморфологическим проявам. Встановлено, що, по-перше, найбільш локалізовані лімфоми (за винятком I стадії крупноклеточной лімфоми) не піддаються дії тільки опромінення, тому при спробі лікування цим методом поля опромінення повинні формуватися так, щоб не завдати шкоди функціям кісткового мозку, оскільки в подальшому часто виникає потреба в проведенні ефективної хіміотерапії. По-друге, питання про лікування хворого з лімфомою низького ступеня злоякісності (фолікулярна) залишається спірним. Незважаючи на те що сучасні методи дослідження і зосереджені на вивченні можливості регресії пухлини при ранньому початку агресивного лікування, доступні в даний час дані свідчать на користь більш консервативного лікування, початок якого визначається тільки симптоматикою хвороби. По-третє, не викликає сумнівів ефективність агресивного лікування поєднанням хіміопрепаратів 3-го покоління при лімфомах середнього і високого ступеня злоякісності.

  Опромінення пухлинних вогнищ. Принципи проведення ефективного опромінення лимфоцитарних лімфом у разі, якщо воно обирається в якості первинного лікування, ті ж, що і при хворобі Ходжкіна. Ефективність регіонарного опромінення залежить в основному від гістологічної будови лімфоми. При фолікулярних лімфомах після опромінення в дозі 44 Гр (4400 рад) рівень розвитку локальних рецидивів в межах поля опромінення близький до нуля, однак рецидив віддалених осередків спостерігається постійно (10-15% на рік). Частота локальних рецидивів (21-37%) у хворих з великоклітинною лімфомою, мабуть, не залежить від доз в межах 25-65 Гр. Локальне опромінення дозволяє домогтися тривалої ремісії без рецидивів у 60-80% хворих з патоморфологічної стадією I, діагностованою при лапаротомії, і тільки у 30% хворих з патоморфологічної стадією II.

  Хіміотерапія. У лікуванні хворих з фолікулярними формами лімфом можливі три варіанти: відмова від хіміотерапії на ранніх стадіях хвороби, монохимиотерапия і поліхіміотерапія. За даними, отриманими при спостереженні за ретельно відібраної групою хворих з вялотекущими лімфомами, більшої частини з них хіміотерапевтичне лікування знадобилося через 12-24 міс від початку захворювання.

  Після того як хіміотерапія стала вперше застосовуватися для лікування хворих із злоякісними пухлинами, було встановлено, що найбільш чутливі до неї лімфоми, і тривалий прийом всередину одного препарату служив методом вибору. В даний час на користь агресивній комбінованої хіміотерапії як початкової форми лікування хворих з фолікулярними лімфоцитарними лімфомами свідчать два безперечних факту. По-перше, сучасна комбінована хіміотерапія дозволяє порівняно з монохіміотерапією досягти у більшого відсотка хворих повної ремісії на першому році лікування. По-друге, у хворих з повною ремісією тривалість життя велика, ніж у хворих з частковою ремісією. Таким чином, лікування, що забезпечує повну ремісію у більшого відсотка хворих, завжди краще, при цьому токсичність комбінованої хіміотерапії не настільки велика. Тривалий прийом хлорамбуцила, який найчастіше використовувався в минулому, нерідко супроводжувався розвитком у хворого аплазії кісткового мозку. Цей побічний ефект не відзначений при проведенні интермиттирующих циклів комбінованої хіміотерапії. Після досягнення ремісії та скасування традиційних, старіших форм хіміотерапії у хворих з фолікулярними лімфомами з низьким ступенем злоякісності на пізніх стадіях частота рецидивів неухильно збільшується, складаючи (як і при локалізованих формах) 10-15% на рік. Незважаючи на те що підтримуюча хіміотерапія при фолікулярних лімфомах з низьким ступенем злоякісності сприяє збільшенню тривалості першого ремісії, вона проте не рекомендується, оскільки не сприяє збільшенню тривалості життя хворих при интермиттирующей реіндукціі ремісії. Рішення про початок хіміотерапії слід приймати після ретельного обмірковування, оскільки, з одного боку, неясно, чи можуть нові, більш агресивні методи хіміотерапії з використанням біологічних субстанцій (наприклад, антіідіотіпіческіе моноклональні антитіла) забезпечити контроль за болючим процесом, а з іншого боку, цілком очевидно , що цього не вдасться домогтися при тривалому прийомі алкилирующих препаратів і застосуванні більш старих їх сполучень, що включають циклофосфамід, вінкристин, преднізолон як у поєднанні з адріаміціном (схема CHOP), так і без нього. Нещодавно проведені дослідження, в яких для підтвердження клональной природи циркулюючих В-клітин визначалося співвідношення? - І?-Ланцюгів, дозволили визначити, що в крові переважної більшості (90-100%) хворих моноклональні клітини зустрічаються незалежно від гістологічного варіанту пухлини. У 16-25% хворих з фолікулярними (нодулярну) лімфоми низького ступеня злоякісності, що знаходяться в стані повної ремісії більше 18 міс, в крові виявляються моноклональні В-клітини. У 14 хворих з лімфомами середнього або високого ступеня злоякісності в стані повної ремісії, навпаки, ці клітини не були виявлені. Ці дані лабораторних досліджень дозволяють пояснити стійкість рецидивів при лімфомах низького ступеня злоякісності (на відміну від курабельних лімфом з середньою і високою мірою злоякісності) і свідчать про доцільність початкової інтенсивної хіміотерапії. В даний час більшість хворих з фолікулярними лімфомами низького ступеня злоякісності слід включити в групу для клінічних випробувань, які дозволять порівняти ефективність інтенсивної початкової хіміотерапії з обнадійливими попередніми результатами з вичікувальної тактикою, коли інтенсивне лікування починають лише при необхідності. Однак незалежно від обраного методу хіміотерапії перевагу слід віддати тим сполученням препаратів, які наведені в табл. 294-8, а не більш старим програмам. Нещодавно при лікуванні хлорамбуцилом у великих дозах у вигляді 5-денних циклів вдалося домогтися тієї ж частоти повних ремісій, а також збільшення тривалості життя без рецидивів, що і при



  Таблиця 294-8. Основні варіанти хіміотерапії при останніх стадіях дифузних агресивних лімфом



  Позначення: Pro MACE-MOPP - преднізолон, метотрексат, адріаміцін, циклофосфамід, епіподофіллотоксін (VP-16); мустарген, онковін (вінкристин), прокарбазин, преднізолон.

  M-BACOD - метотрексат, блеоміцин, адріаміцін, циклофосфамід, онковін, дексаметазон.

  COP-BLAM - циклофосфамід, онковін, преднізолон, блеоміцин, адріаміцін, матулан (прокарбазин).

  CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 - CHOP - циклофосфамід, гідроксідаунорубіцін (адріаміцін), онковін, преднізолон; НОАР-гідроксідаунорубіцін, онковін, арабінозілцітозін, преднізолон, блеоміцин, IM VP-16 - іфосфамід, метотрексат, VP-16.

  АРО і LSA2-L2 - літерне позначення циклічних 10-компонентних комбінацій, обговорюваних детально Blaney et al. комбінованої хіміотерапії. Цей варіант хіміотерапії в даний час знаходиться на клінічному випробуванні.





  Зовсім інша ситуація щодо хворих з фолікулярними змішано-клітинними фолікулярними крупноклеточного (нодулярну гістіоцитарні) лімфоми низького і середнього ступеня злоякісності. При них комбінована хіміотерапія значно ефективніша, ніж застосування окремих лікарських препаратів. За даними Національного інституту раку США, ремісія настає в 75% випадків. На відміну від фолікулярних лімфом, представлених переважно малими клітинами з розщепленими ядрами, при розглянутих формах лімфом повна ремісія триває до 10 років після припинення лікування, а частота рецидивів після 2-го року ремісії зменшується.

  Вибір методу лікування і його результати при дифузних лімфомах також визначаються головним чином цитологическими характеристиками окремих пухлинних клітин. Малі лімфоцитарні лімфоми з низьким ступенем злоякісності відрізняються тривалим доброякісним перебігом з загостреннями і поліпшенням стану хворого подібно до того, що відбувається при хронічному лимфоидном лейкозі. Консервативна монохимиотерапия (звичайно з використанням хлорамбуцила або циклофосфаміду) служить методом вибору при цих формах лімфом; її проводять у тому випадку, якщо цього вимагає прогресування хвороби. При дифузних лімфомах із середнім ступенем злоякісності, представлених малими клітинами з розщепленими ядрами, і фолікулярних лімфомах переважно з тим же типом клітин лікування однаково.

  З 1974 р. відомо про високу курабельності дифузних лімфом середнього і високого ступеня злоякісності; в тому числі дифузних крупноклеточной і змішано-клітинної, імунобластні і дифузної лімфоми з малими нерозщепленими клітинами. Методом вибору при них служить одна з лікарських комбінацій, представлених в табл. 294-8. Низька диференціювання пухлинних клітин при цих лімфомах, у зв'язку з чим вони клінічно поводяться агресивніше, в той же час, очевидно, робить ці клітини уразливими для цитотоксического впливу протипухлинних препаратів. Частота повних ремісій може досягати 80%. Невдачі в індукції ремісії у цих хворих пов'язані з надзвичайно малою тривалістю їх життя, що доставляє найчастіше 6 міс - 2 роки. У хворих у стані ремісії через 2; року після припинення лікування рецидиви наступають рідко. Іноді рецидиви не наступали в період більш 15 років після припинення лікування. Підтримуюче лікування в період ремісії не впливає на її тривалість.

  Комбіноване лікування при лимфоцитарних лімфомах. Фахівцями декількох клінічних центрів США і Європи було показано перевагу комбінованого лікування (опромінення і поліхіміотерапія) перед опроміненням в якості самостійного методу лікування хворих з лімфомою II стадії з середньою і високою мірою злоякісності. У I стадії цих лімфом буває достатньо тільки радіотерапії. Хіміотерапія на додаток до опромінення при фолікулярних лімфомах з низьким ступенем злоякісності, мабуть, не сприяє значному збільшенню тривалості життя хворих без рецидивів.

  Загальне опромінення. Цей метод застосовувався для лікування хворих з лімфоцитарними лімфоми низького ступеня злоякісності III і IV стадій. При цьому повна ремісія наступала в 56% випадків. Схожі результати були отримані в іншої групи хворих при хіміотерапії з використанням більш старих схем. Загальне опромінення, однак, часто призводить до розвитку тривало поточних ускладнень. Більш того, складнощі, що виникають при хіміотерапії під час рецидивів, свідчать про те, що загальне опромінення слід проводити тільки при неефективності інших форм лікування.

  Біологічні методи лікування при лимфоцитарних лімфомах. Останнім 10-річчя було проведено цілий ряд досліджень, метою яких було встановлення ролі неспецифічної імунотерапії при лимфоцитарних лімфомах. В одному з них було встановлено, що комбінована хіміотерапія в поєднанні з вакцинацією BCG дозволяє дещо збільшити тривалість життя хворих в порівнянні з тією ж комбінованою терапією, але без вакцинації. Незважаючи на те що ці дані представляють деякий інтерес, вакцину BCG не слід рекомендувати хворим з лімфомами, так як сучасні хіміотерапевтичні програми дозволяють отримати більш високі результати. В останні роки підвищився інтерес до використання очищених біологічних препаратів. Спочатку отримані позитивні результати застосування неочищених препаратів інтерферону при фолікулярних лімфомах з низьким ступенем злоякісності, представлених малими клітинами з розщепленими ядрами, були згодом підтверджені у випробуваннях з очищеним рекомбінантним?-Інтерфероном. Повна ремісія може тривати до року і більше у значної частини хворих. Однак більш агресивні типи лімфом менш чутливі до цього виду лікування. Інтерферон може бути використаний в якості альтернативи на ранніх етапах при доброякісному перебігу лімфоми, але його застосування ускладнюється необхідністю постійного парентерального введення, а також побічними реакціями у вигляді крайнього ступеня слабкості, гарячкового стану і лейкопенії. Таким чином, роль інтерферону при лімфомах залишається неясною.

  Цікаві результати були отримані при лікуванні хворих з В-клітинними лімфомами моноклональними антитілами до ідіотіпіческіх протеїнам, які унікальні для кожної моноклональній В-клітинної лінії. Ними лікували багатьох хворих, однак є лише одне повідомлення про досягнення при цьому тривалої повної ремісії. Резистентність до цього виду лікування обумовлена ??розвитком біклональние проліферації клітин лімфоми, що розпізнається при аналізі реаранжіровкі іммуноглобулінових генів, а також новими точковими мутаціями, що супроводжуються змінами в ідіотіпіческіх мішені. Подальші дослідження в цій галузі спрямовані на розробку способів навантаження моноклональних антитіл радіоізотопом. При застосуванні моноклональних антитіл до Т-клітинним специфічних антигенів у хворих Т-клітинними лімфомами настає лише короткостроковий ефект.

  Трансплантація кісткового мозку. Триває вивчення ефективності трансплантації аутологичного кісткового мозку в поєднанні з інтенсивною хіміотерапією та / або загальним опроміненням всього тіла при лимфоцитарних лімфомах. Цей метод лікування слід передбачити при невдачі хіміотерапії. АУТОЛОГІЧНОЇ кістковий мозок заготовляють зазвичай після настання другої ремісії, індукованої хіміопрепаратами. Кістковий мозок звільняють від лімфомних клітин шляхом обробки моноклональними антитілами до певних типів клітин (антитіла анти-В1 при В-клітинних лімфомах і специфічні анти-Т-клітинні антитіла при Т-клітинних лімфомах), хімічними препаратами (4-гідропероксіціклофосфамід) та / або фототерапією із застосуванням Гематопорфірин. Надалі після лікування хіміопрепаратами в дуже великих дозах і / або загального опромінення реінфузіруют клітини кісткового мозку. В експерименті були отримані цікаві результати, що послужило підставою для клінічних випробувань цього методу, у хворих з фолікулярними лімфомами при прискореному перебігу процесу або неефективності хіміотерапії, а також у хворих з дифузними крупноклеточного лімфомами в період першого рецидиву.

  Нещодавно виділені лейкозні / лімфомних синдроми. Гострий Т-клітинний лейкоз / лімфома. Гострий Т-клітинний лейкоз / лімфома - синдром, виділений відносно недавно, викликається єдиним у своєму роді Т-клеточнотропним ретровирусом людини (HTLV I). Вперше синдром був виявлений у жителів південно-західних регіонів Японії, ендемічних по ньому, а потім і серед населення островів Карибського моря і південно-східних регіонів США. Для хворого характерна поява в периферичної крові клітин з поліморфним багаточасточкові ядром (в 65% випадків). Відзначаються генералізована лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, патологія шкіри, гіперкальціємія, а в зв'язку з секрецією остеокластактівірующего фактора в кістках формуються вогнища остеолізу. Захворювання являє собою неоплазію посттіміческіх Т-клітин, що володіють хелперно фенотипом Т4 + Т8-, але функціонально in vitro вони поводяться як супресори. Хвороба швидко прогресує, і, незважаючи на те що при застосуванні тих же програм комбінованої хіміотерапії, що і при дифузних крупноклітинних лімфомах, можна домогтися ремісії, тривалість їх невелика, а крім того, досвід цього лікування обмежений кількома хворими. Хвороба слід розглядати як самостійну форму і відповідно до «Робочої формулюванням» віднести її до категорії лімфом з високим ступенем злоякісності. Ймовірно, у минулому рідкісні випадки цього захворювання розцінювалися як дифузні крупноклеточние імунобластні лімфоми з високим ступенем злоякісності.

  Гістіоцитарної медулярний ретикульоз. Цей вид ретикульоз, званий також злоякісним гістіоцитоз, відноситься до рідкісних, швидко прогресуючим захворюванням, для яких характерні раптовий початок, гарячковий стан, наростаюча панцитопенія, спленомегалія і помірна лімфаденопатія. Малігнізації піддаються істинні гістіоцити ретикулоендотеліальної системи. Малігнізованих клітини мають фагоцитарної активністю по відношенню до еритроцитів, що посилює панцитопению. У поодиноких випадках настання тривалої ремісії добивалися за допомогою великих доз алкилирующего препарату циклофосфамида.

  Ангіоіммунобластная лімфаденопатія з диспротеинемией. Цьому лімфомоподобному системного захворювання властиві гострий початок, генералізована лімфаденопатія, гепато-і спленомегалія, а також виражена конституціональна симптоматика, в тому числі гарячковий стан, рясне потовиділення, схуднення. Можлива поява свербежу і висипу. Всі ці клінічні прояви дуже нагадують симптоматику хвороби Ходжкіна в пізній стадії. Хворіють дорослі віком 28-92 років (середній вік хворих 62 року). У половині випадків основних симптомів захворювання за кілька тижнів або місяців передує поява генералізованої зудить макулопапулезной висипки. У деяких хворих початок хвороби зв'язується з прийомом лікарських препаратів, у тому числі пеніциліну та інших антибіотиків, фенітоїну, сульфаніламідів, галотана, метилдофа і ацетилсаліцилової кислоти. Гістологічно процес розцінюється не як злоякісне неопластичне захворювання, а скоріше як крайня форма реакції гіперчутливості (гіперімунна реакція). Деякі фахівці розглядають цей вид лімфаденопатії як клінічний зразок реакції «трансплантат проти хазяїна». Відзначаються проліферація В-клітин і виражений дефіцит Т-клітин. При лабораторних дослідженнях виявляють анемію, яка у '/ 4 хворих має характер гемолітичної з позитивною пробою Кумбса. У більшій частині виявляють поліклональну гипергаммаглобулинемию, можливі також лейкоцитоз та еозинофілія.

  У біоптатах лімфатичних вузлів з'являються характерні ознаки у вигляді порушення архітектоніки або її повного стирання за рахунок поліморфно-клітинної проліферації з переважанням імунобластів, лімфоцитів і плазматичних клітин. Крім того, можна бачити проліферацію судин і накопичення великої кількості еозинофільних мас в інтерстиції. Зміни в печінці, селезінці та кістковому мозку не мають діагностичного значення.

  Ангіоіммунобластная лімфаденопатія протікає найчастіше блискавично. Однак у деяких хворих (приблизно у 25%) тривалість життя досить велика (20-45 міс) при лікуванні малими дозами кортикостероїдних гормонів або без нього. Цим хворим не було потрібно інтенсивної хіміотерапії. У інших хворих (25%), незважаючи на те що їм було потрібно проведення інтенсивної хіміотерапії, тривалість життя становила 28-67 міс. У решти 50% хворих незалежно від методу лікування захворювання дуже швидко закінчувалося летально (тривалість життя склала 1-20 міс). Багато хворих помирають від некупіруемой інфекцій і найчастіше від пневмонії, викликаної псевдомонас та іншими грамнегативними мікроорганізмами, пневмоцистами, цитомегаловірусом, а також від мікозів. Повідомляється, що безпосередньою причиною смерті хворих служить гостра ниркова або печінкова недостатність.

  Адекватне лікування не розроблено. Його слід починати з призначення кортикостероїдних гормонів. За відсутності реакції на лікування рекомендується вдатися до допомоги програм комбінованої хіміотерапії, ефективних при лімфомах. При очаговом процесі можна провести радіотерапію. Зважаючи часті невдачі при лікуванні цитотоксичними препаратами, рекомендується короткочасне лікування кортикостероїдами, що сприяють зниженню гіперімунні відповіді, на тлі лікування левамізолом, стимулюючого функціональну активність Т-клітин.





  Ускладнення при хворобі Ходжкіна і лимфоцитарних лімфомах



  Ускладнення при лімфомах можуть бути обумовлені збільшенням розмірів лімфатичних вузлів, залученням в процес внутрішніх органів, а також гематологічними, метаболічними або імунологічними порушеннями. Ускладнення можуть бути результатом лікування.

  Прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів викликає здавлення або обструкцію оточуючих структур, як, наприклад, судин (синдром верхньої порожнистої вени), дихальних шляхів, стравоходу, сечовивідних шляхів і шлунково-кишкового тракту. Тяжкість цих ускладнень може залежати від локалізації пухлини. Можлива і безпосередня інфільтрація лімфомою внутрішніх органів (паренхіма легенів, плевра, перикард і серце) по продовженню з лімфатичних вузлів середостіння. Інфільтрація по лімфатичних каналах з заочеревинних лімфатичних вузлів обумовлює залучення в процес шлунково-кишкового тракту, результатом чого можуть бути його виразка, перфорації, кровотечі, інвагінація або порушення процесів всмоктування. Через стискання жовчних шляхів збільшеними лімфатичними вузлами в області воріт або вторинної інфільтрації тканини печінки при гематогенному метастазуванні можливий розвиток жовтяниці.

  Центральна нервова система втягується в процес у зв'язку з поширенням пухлини з середостіння або заочеревинного простору з продовження на хребет. Симптоми здавлення спинного мозку при цьому частіше з'являються при хворобі Ходжкіна, ніж при лимфоцитарних лімфомах, але при останніх вони більш типові для дифузних крупноклітинних лімфом. Як при хворобі Ходжкіна, так і при лимфоцитарних лімфомах можливе пошкодження черепних нервів і головного мозку. Іноді розвивається лімфоматозний менінгіт, що супроводжується зниженням рівня глюкози і підвищенням рівня білка в спинномозковій рідині, появою в ній пухлинних клітин. При дифузних крупноклітинних лімфомах, при яких до процесу залучається кістковий мозок, часто виявляється менінгеальний канцероматоз, тому при них рекомендується призначати відповідне профілактичне лікування. У той же час слід зазначити, що частота цих ускладнень знизилася, мабуть, у зв'язку з застосуванням сучасних програм хіміотерапії. Рідше незвичайні неврологічні ознаки з'являються при відсутності безпосереднього пухлинного процесу в нервовій системі. Повідомляється про прогресуючу багатоцентричному лейкоенцефалопатії, підгострій мозочкової дегенерації, миело-і невропатії. Відмічені одиничні випадки поліміозитом. Диференціювати цю патологію центральної і периферичної нервової системи слід з бактерійних і вірусних менінгітами, оперізувальний лишай, з ускладненнями, зумовленими токсичним впливом хіміопрепаратів (особливо алкалоїди барвінку рожевого).

  Тканина легенів може залучатися до процесу в результаті поширення пухлини по протягу з лімфатичних вузлів середостіння при її гематогенной дисемінації. При хворобі Ходжкіна з переважанням лімфоцитів і при фолікулярних лімфомах легкі рідко залучаються до процесу на відміну від хвороби Ходжкіна з нодулярним склерозом і з ураженням лімфатичних вузлів воріт легенів, коли пухлина поширюється на його паренхіму. До нерідким ускладнень хіміотерапії відносяться пневмонії, диференціальна діагностика яких ускладнена. Ускладнення з боку легень можуть супроводжувати лікування блеомицином, метотрексатом та іншими цитостатиками. Про це слід пам'ятати при диференціальної діагностики легеневої патології.

  Патологія шкіри обумовлюється гематогенной диссеминацией лімфоми, особливо це властиво гострого (ою) Т-клітинного лейкозу / лімфомі. При лімфомах можуть зустрітися і неспецифічні аномалії шкіри, в тому числі розчухи, супроводжуючі шкірний свербіж, кропив'янку, багатоформна і вузлувату еритему, ексфоліативний дерматит і дерматоміозит.

  Кістковий мозок найчастіше (в 50-60% випадків) втягується в процес у хворих з лімфомами низького ступеня злоякісності і рідше (у 10% випадків) при лімфомах середнього і високого ступеня злоякісності. При первинному обстеженні пацієнта з хворобою Ходжкіна ураження кісткового мозку виявляють рідко, причому воно більш типово для випадків, коли кістковий мозок обеднен лімфоцитами і коли переважає загальна симптоматика. Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія розвивається внаслідок заміщення нормальної тканини кісткового мозку, але, як правило, вони визначаються в пізні стадії хвороби. У той же час в основі змін крові можуть лежати гиперсплении, крововтрати, імунні процеси і мієлотоксичні ускладнення хіміотерапії.

  Часто змінюється і периферична кров. Анемія може бути обумовлена ??шлунково-кишковими кровотечами при інфільтрації шлунково-кишкового тракту з виразками слизової оболонки, порушеннями процесів всмоктування заліза або фолієвої кислоти, інфільтрацією пухлинними клітинами кісткового мозку або гемодіалізом. Найчастіше гемолітична анемія з позитивною пробою Кумбса відзначається при дифузних лімфомах з низьким ступенем злоякісності і дещо рідше - при дифузних крупноклітинних і фолікулярних лімфомах і при хворобі Ходжкіна. Хронічний характер хворобливих процесів, а крім того, променева і хіміотерапія сприяють зменшенню і неефективності еритропоезу. Нерідкі зміни і з боку білої крові. Найчастіше лейкемізація процесу відбувається при лімфомах з низьким ступенем злоякісності, рідше - при лімфомах з середньою і високою мірою злоякісності. Лейкопенія у нелікованих хворих змушує думати про гиперсплении. Лейкопенія, яка розвивається в процесі лікування, зазвичай буває обумовлена ??проведеним лікуванням. Дуже рідко при хворобі Ходжкіна і лимфоцитарних лімфомах вдається виявити тромбоцитоз. Нерідко короткочасне збільшення числа тромбоцитів відзначається після спленектомії, виробленої з метою встановлення стадії хвороби. Найчастіше в основі тромбоцитопенії лежить витіснення кісткового мозку пухлинними клітинами, а також гиперсплении або мієлотоксичні реакції на лікування.

  Порушення метаболізму можуть з'явитися внаслідок або безпосередньо пухлинного процесу, або лікування. Гіперурикемія визначається у хворих з великим об'ємом пухлинних мас. Ефективне лікування супроводжується швидким зменшенням числа пухлинних клітин, що може призвести до загострення гіперурикемії зі зниженням функції нирок або навіть гострою нирковою недостатністю, а в окремих випадках - до подагричному артриту. Гідратація організму хворого і лікування алопуринолом дозволяють попередити розвиток цих ускладнень.

  Гіперкальціємія, зазвичай пов'язана з деструктивними процесами в кістках скелета, відзначається не більш ніж в 10% випадків. Найчастіше вона супроводжує дифузні крупноклеточние лімфоми і змішано-клітинний тип хвороби Ходжкіна, а також варіант лімфоцитарного виснаження. Іноді гіперкальціємія буває результатом вивільнення паратгормоноподобной субстанції. Гіперкальціємія супроводжує практично всі випадки рідкісного синдрому гострої Т-клітинної лімфоми, спричиненої ретровирусом HTLV I, і буває обумовлена ??швидше вивільненням з пухлини лимфокинов і фактора активації остеокластів, ніж безпосередньо ураженням кісток. При гіперкальціємії потрібне термінове і адекватне лікування з метою зниження рівня кальцію в сироватці, а також відповідне специфічне лікування.

  Зміни в білковому складі сироватки при лімфомах відзначаються часто. Особливо висока ймовірність збільшення фракцій?? -,? 2 - і?-Глобулінів при хворобі Ходжкіна, але ці зміни можуть бути виявлені і при лимфоцитарних лімфомах. Збільшення фракції?? при хворобі Ходжкіна обумовлено підвищенням кількості гаптоглобина і церулоплазміну. У 40% хворих в сироватці збільшується кількість поліклональних гаммаглобулінів (меншою мірою це властиво лімфоцитарним лімфом). Парапротеінемія можлива при лимфоцитарних лімфомах, особливо дифузного типу з низьким ступенем злоякісності, і дуже рідко зустрічається при хворобі Ходжкіна. Гіпогаммаглобулінемію як попередник розвитку деяких форм дифузних лімфом з низьким ступенем злоякісності визначають у 60% хворих, і дещо рідше вона відзначається при хворобі Ходжкіна. Як при первинному, так і при вторинному імунній відповіді можна виявити зменшення антителообразования.

  Ускладнення лікування полягають в радіаційних пошкодженнях тих чи інших ділянок тіла, токсичному впливі хіміотерапевтичних препаратів, настанні безпліддя і розвитку другої злоякісної пухлини. Багатокомпонентна хіміотерапія призводить до деякого зниження функцій яєчників або яєчок у більшої частини хворих, що призводить до аменореї, безпліддя, гіпо-та аспермии, проте в період ремісії при скасуванні всіх хіміопрепаратів ці явища повністю зникають.

  Відомі випадки розвитку другого злоякісних пухлин (переважно нелимфоидной гострі лейкози) при променевому, хіміотерапевтичному або поєднаному лікуванні. Частота їх виникнення становить 1-8%, а термін появи від моменту початку лікування становить 1,5-19 років (у середньому 7 років). Гіпо-або апластична анемія нерідко передує розгорнутій картині лейкозу. За допомогою методу диференціальної забарвлення хромосом встановлено, що в перед-лейкозної фазі висока частота порушень в хромосомах 5, 8 і 7. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "хвороба Ходжкіна І Лімфоцитарна ЛІМФОМИ"
  1.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.) Біологія пухлинного росту Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинній
  2.  Захворювання, що супроводжуються збільшенням селезінки
      Цілий ряд захворювань пов'язаний зі збільшенням клітинної маси і посиленням васкуляризації селезінки (табл. 55-2). Збільшення числа клітин при інфекціях обумовлено проліферацією лімфоцитів і макрофагів червоної і білої пульпи. Спленомегалію досить часто визначають при гострих системних бактеріальних інфекціях. Інфекційні гранульоми при мікобактеріальних і грибкових інфекціях утворюються і в червоній,
  3.  Перемежованому ЛИХОМАНКА
      Роберт Г. Петерсдорф, Річард К. Рут (Robert G. Petersdorf, Richard К. Root) Крім захворювань, безпосередньо ушкоджують центри терморегуляції головного мозку, таких як пухлини, внутрішньомозкові крововиливу або тромбози, тепловий удар, лихоманку можуть викликати наступні патологічні стани: 1 . Всі інфекційні хвороби, що викликаються бактеріями, рикетсіями, хламідіями, вірусами
  4.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  5.  Вітряна віспа та оперізувальний ГЕРПЕС
      Річард Дж. Вітлі (Richard J. Whitley) Визначення. Вітряна віспа та оперізувальний герпес - інфекційні хвороби, що викликаються одним і тим же вірусом. Вітряна віспа зустрічається повсюдно і є висококонтагіозна інфекцією, зазвичай доброякісно протікає у дітей і яка характеризується екзантематозний і везикулярной висипом. При реактивації латентної інфекції, що найчастіше відбувається
  6.  Епідемічний паротит
      К. Джордж Рей (С. George Ray) Визначення. Епідемічний паротит (свинка) являє собою гостру висококонтагіозна хвороба вірусної етіології, що характеризується збільшенням привушних слинних залоз, а іноді і залученням до процесу статевих залоз,. мозкових оболонок, підшлункової залози і другіх'органов. Етіологія. Збудник епідемічного паротиту відноситься до сімейства
  7.  ШКІРНІ ПРОЯВИ злоякісних новоутворень ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ
      Харлей А. Хейнес (Harley A. Haynes) Одним з найбільш важливих аспектів дерматологічного діагнозу служить можливість виявлення пухлин внутрішніх органів у курабельной стадії. Оцінка стану шкірних покривів допомагає в рішенні важких діагностичних завдань навіть у тих стадіях, коли надати ефективну лікувальну допомогу хворому вже практично неможливо. Іноді ці зміни викликані
  8.  НЕВРОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ СИСТЕМНИХ неоплазією
      Кері Стефанссон, Баррі Г. У. Арнасон (Kari Sfefansson, Barry GW Arnason) Вступ. До найбільш поширених ускладнень системних неоплазій відносяться неврологічні порушення. Часто пухлини метастазують в головний мозок, що завдає хворому нестерпні страждання. Опромінення в дозах, що перевищують 4500 радий, може супроводжуватися віддаленим за часом вторинним некрозом тканин
  9.  ХВОРОБИ сім'яників
      Цжеймс Е. Гріффін Ш, Джин Д. Вілсон (James Е. Griffin Ш, Jean D. Wilson) У сім'яниках утворюються сперматозоїди і стероїдні гормони, що регулюють статеве життя особин чоловічої статі. Обидві ці функції контролюються включає механізмом зворотного зв'язку з боку гіпоталамо-гіпофізарної системи, так що біосинтетичні процеси в яєчках і їх регуляція подібні з такими в яєчниках і
  10.  ХВОРОБА (СИНДРОМ) Шегрена
      Поєднання сухого кератокон'юнктивіту, ксеростомии та хронічного поліартриту було настільки детально описано шведським офтальмологом Шегреном (Шегрен, 1933), що незабаром привернуло увагу клініцистів різних країн до цього дуже своєрідного клінічного феномену, хоча поодинокі спостереження подібної тріади або окремих проявів секреторною залозистої недостатності описувалися і раніше. За
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...