Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Лекції. Матеріали XIV Російського онкологічного конгресу, 2010 - перейти до змісту підручника

бігуанідів метформіну В КЛІНІЧНІЙ ОНКОЛОГІЇ: ДЕНЬ СЬОГОДНІШНІЙ І МОЖЛИВІ ПЕРСПЕКТИВИ

Л.М. Берштейн

ФГУ «НДІ онкології ім. Н.Н.Петрова Росмедтехнологій », Санкт-Петербург

Про можливе застосування бігуанідів як протипухлинних засобів дослідники стали замислюватися досить давно, про що свідчить той факт, що доступні публікації такого роду з'явилися, принаймні, понад півстоліття тому. При цьому бігуаніди розглядалися в той період як хімічні сполуки певного класу (за аналогією з деякими дезинфектантами і антималярійного засобами), і не прив'язувалися до діабету. Потім найбільшу увагу стали залучати і привертають до цих пір бігуаніди з антидіабетичних дією, які вчиняють протягом декількох останніх десятиліть поступову експансію в область практичної онкології (знову-таки, необов'язково пов'язану з діабетом) [1], чому власне і присвячено даний повідомлення.

Єдиним представником антидіабетичних бігуанідів, використовуваним в медицині, в даний час є диметилбігуанід, або метформін. Крім лікування діабету, він застосовується в терапії полікістозу яєчників і неалкогольного ожиріння печінки / стеатоза. За наявними розрахунками, метформіном користуються не менше 100 млн осіб щодня (http://en.wikipedia.org/wiki/Metformin), чому неабиякою мірою сприяли відомості про практичну відсутність ризику розвитку будь-яких серйозних ускладнень у хворих, які тривалий час приймали цей препарат. Протягом 20-25 років в клініці застосовувалися фенетил - (фенформин) і бутил - (буформін) деривати бигуанидов, які, однак, були видалені з обігу в 1970-80 х рр.. практично у всіх країнах світу через асоційованих з ними випадків молочнокислого ацидозу.

У цьому відношенні необхідно коротко згадати, що до настання згаданого заборони фенформин з успіхом і без будь-яких ускладнень застосовувався в системі метаболічної реабілітації на ад'ювантном етапі у не страждають діабетом хворих на рак органів ШКТ і РМЗ [4 -6] доти, поки на зміну йому не прийшов диформин / метформін. Для довідки слід додати, що призначення метформіну, рівно, як і фенформина, здоровим людям вранці натщесерце не знижує рівень глюкози в крові. Це дозволило деяким дослідникам називати дані препарати «умовно еуглікеміческімі», а не гіпоглікемічними засобами, хоча постпіщевую гіперглікемію вони обмежують [7].

Про достатньої серйозності сучасних «онкологічних планів» щодо метформіну свідчить той факт, що з 2009 р. під егідою NCI (Betesda) розпочато серію клінічних випробувань, які розгорнуті в цілому ряді країн і частково перераховані в табл. 1.

Проведенню цих досліджень сприяли, як мінімум, три основні обставини:

а) зв'язок гіперінсулінемії та інсулінорезистентності з погіршенням прогнозу у онкологічних хворих;

б) відомості про більш низькою онкологічної захворюваності в осіб, стра дають діабетом, що лікувалися метформіном, порівняно з пацієнтами, які використовували інсулінотерапію і препарати сульфонілсечовини;

в) виявлення прямого ефекту бигуанидов на клітинні процеси, асоційовані з проліферацією і апоптозом і, тим самим, що мають «виходи» на пухлинний ріст.

У відстоюванні значущості рівня інсулінеміі чимала заслуга належить канадським дослідникам, очолюваним Памелою Гудвін (P.Goodwin). Будучи керівником проектів в області раку молочної залози при Університетській клініці Торонто, д-р. Гудвін на початку першого десятиліття цього століття, очевидно, не будучи знайома з літературою з метаболічної реабілітації, дійшла висновку про важливість тощаковой гіперінсулінемії як поганого прогностичного маркера при раку молочної залози (у хворих без діабету) і стала розглядати даний параметр як об'єкт для впливів, в тому числі, за допомогою метформіну [8; 9]. Подібні дані щодо зв'язку між рівнем інсуліну в крові і перебігом пухлинного процесу і наступними з цього практичними рекомендаціями були отримані і при інших локалізаціях новоутворень, зокрема, при раку ендометрія [10]. Матеріали Goodwin et al. [8] наклалися на відомості про МЕТФОРМІНУ, як про препарат, умеряется прояви інсулінорезістності [7], послаблює (хоча і не на всіх моделях) зростання новоутворень в експерименті [11, 12] і що демонструє різного ступеня вираженості тенденцію до зниження онкологічної захворюваності або смертності у хворих на діабет [13-17].

Треба сказати, що відзначається протягом досить тривалого часу збільшення частоти цукрового діабету є підставою для занепокоєння щодо зростання числа і більшої агресивності перебігу інших основних неінфекційних захворювань, включаючи рак, що підтверджено матеріалами недавнього консенсусу, підготовленого експертами Американської Діабетичної Асоціації та Американського Таблиця

Приклади клінічних випробувань, початих під контролем NCI з проблеми «метформін і рак»

.




Протиракового Товариства [18]. Питання про те, модифікуються чи будь-яким чином онкологічна захворюваність або смертність в залежності від варіанту терапії діабету, стали вивчати відносно недавно. Свідомо акцентуючи увагу на МЕТФОРМІНУ, можна систематизувати накопичені дані на підставі того, чи проводилося дослідження щодо всіх новоутворень або ж пухлин окремих локалізацій. При аналізі en masse було виявлено зниження ризику виникнення онкологічних захворювань [13] або смертності від них [14; 16] у хворих, що лікувалися метформіном, в порівнянні з лечівшіміся іншими антидіабетичними препаратами. Крім того, було відзначено, що виявлений сприятливий ефект наростав у міру збільшення тривалості прийому метформіну і кількості прийнятого препарату за весь час лікування [13, 16]. Оцінка за локалізаціонному принципом виявила певну варіабельність результатів (зокрема, щодо раку молочної та передміхурової залози) і зазначила їх більшу постійність (позитивний ефект прийому метформіну), переважно, у випадку раку товстої кишки і гепатобластома. Нарешті, оскільки порівняння, як правило, велося з наслідками терапії інсуліном і дериватами сульфонілсечовини - цей аналіз підкреслив бажаність обліку відмінностей у механізмах дії і точках додатки порівнюваних антидіабетичних препаратів [15, 17]; так, метформіну приписується здатність обмежувати деякі ефекти інсуліну, в той час як препарати сульфонілсечовини посилюють секрецію останнього.

Можливо, не менш, а ще більш важливим виявився той факт, що, як з'ясувалося, протягом недавнього часу в експериментах in vitro, дія бігуанідів і, зокрема, метформіну не можна зводити тільки до непрямого механізму (корекції інсулінорезістеності та гіперінсулінемії). Виявлено, що в залежності від клітинної лінії і ряду інших умов ці препарати здатні «прямо» зменшувати число пухлинних клітин, пригнічуючи систему mTOR, обмежуючи клітинне розмноження, стимулюючи апоптоз і впливаючи на стовбурові клітини [см.: 19-21]. Більш не зупиняючись на цьому і повертаючись до питань суто практичного характеру, відзначимо лише, що реалізація і непрямих, і прямих ефектів метформіну базується на процесах що не обумовлених, так і здебільшого обумовлених залученням аденозінмонофосфаткінази (AMPK) - мішені онкогена-супрессора LKB1 [ 3].

З урахуванням вищесказаного та прикладної значущості проблеми слід проаналізувати, що відомо про вплив метформіну не стільки на ті чи інші лабораторні параметри, скільки на більш безпосередні «кінцеві точки» (end-points), які в клінічній онкології досить добре відпрацьовані.

Серед робіт профілактичної спрямованості повинні бути відзначені дані про використання бігуанідів при вже згадуваному полікістозі яєчників, як факторі ризику раку тіла матки, і при атипической (одиничні спостереження) і простий гіперплазії ендометрію [1; 22]. Не можна також пройти повз т.зв. Plotina і Milano Study, що реалізуються в Італії з метою попередження раку молочної залози і намітили залучити для цього 16 тисяч жінок [23].

Наявний до теперішнього часу досвід застосування антидіабетичних бігуанідів в терапії онкологічних захворювань (не рахуючи матеріалів по метаболічної реабілітації та відомостей про нещодавно розпочатих клінічних випробуваннях, табл. 1) можна звести до наступного. Значний резонанс викликало дослідження, ретроспективно оцінювати ефективність доопераційної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози, які не страждають і страждають на цукровий діабет. При оцінці 3-річної ОВ її рівень дорівнював в групах «метформін», «без метформіну» і «без діабету», відповідно, 81%; 78% і 86%, і, отже, найбільш несприятливим прогностичним моментом тут виявилася наявність діабету. Проте, повний морфологічний відповідь (pCR) внаслідок неоад'ювантної хіміотерапії був виявлений у 16% хворих, що не страждали на діабет, в 24% спостережень - у діабетиків, що лікувалися метформіном, і всього в 8% у діабетиків, бігуанід не отримували (р 0 , 03); в підсумку, за даними багатофакторного аналізу, використання метформіну стало незалежним предиктором більш високого рівня pCR (ОР 2,95) [24]. Практичне застосування стало знаходити додаток метформіном хіміотерапії онкологічних хворих, які не страждають діабетом. Зокрема, в рандомізованому дослідженні, що отримав назву METTEN Study і що проводиться в Catalan Institute of Oncology (Жирона, Іспанія), хворих HER2 + раком молочної залози розподіляють за двома групами, в одній з яких на доопераційному етапі призначаються 12 циклів паклітакселу і 4 циклу FEC ( 5-фторурацил, епірубіцин та циклофосфамід), доповнені щотижневим введенням трастузумаба / герцептину, а в іншій ця терапія поєднується з щоденним прийомом 1,5 г метформіну / добу [25].

Заманливо виглядає комбінація бігуанідів з гормонотерапией новоутворень, на необхідність чого вказується вже досить давно [2; 6; 9] і що теж починає поступово реалізуватися.
На першому місці в силу доцільності і можливості досить швидкого обліку результатів тут варто доопераційне використання такої комбінації, причому, не тільки при раку молочної залози, а й, не виключено, при раку ендометрію, передміхурової і щитовидної залоз, а також застосування подібного лікарського поєднання при прогресуванні практично всіх цих захворювань, включаючи випадки резистентності до гормональної терапії. Тяга до застосування того ж підходу як варіанту ад'ювантного лікування, безсумнівно, зросте, якщо будуть отримані позитивні результати вже розпочатих рандомізірованих клінічних випробувань, заснованих, здебільшого, на самостійному використанні бигуанидов. Чималі надії пов'язуються з призначенням цих препаратів у групі т.зв. cancer survivors, що пройшли різні етапи стандартного лікування, на тлі або в результаті якого виникли ознаки метаболічного синдрому та інших провісників підвищеної загальної та кардіоваскулярної захворюваності та смертності. Говорячи ж про поступову реалізації ідеї необхідності поєднання метформіну (а, може бути, в перспективі, і фенформина [2]) з гормонотерапией, можна послатися, в першу чергу, на дослідження, що проводилися на «диких», тамоксифен-резистентних і тривало позбавлених естрогенів клітинах раку молочної залози [26] в комбінації з тамоксифеном і в комбінації з бікалутамідом (Касодексом) на клітинах раку передміхурової залози [27]. У тому і іншому випадку був виявлений адитивний ріст-інгібуючий ефект подібних поєднань метформіну з антігормональние засобами, причому, стосовно до раку простати такий ефект був найбільш помітний в клітинних лініях, які характеризувалися присутністю рецепторів андрогенів [27]. У даному відношенні заслуговує на увагу, що при аналізі рецепторного фенотипу тканини пухлин молочної залози у хворих, що піддавалися до встановлення діагнозу злоякісного новоутворення різних варіантів антидіабетичної терапії, включаючи застосування бігуанідів, відмінностей у частоті ЕР + новоутворень залежно від типу лікування виявлено не було. Водночас, у хворих, терапія діабету у яких включала застосування метформіну, частота ПР + пухлин була достовірно вище, ніж у групі, лечившейся препаратами сульфонілсечовини (СМ), або в об'єднаній групі «СМ + інсулінотерапія».

Це дозволило прийти до висновку про репарації порушень у передачі естрогенного сигналу / відновленні гормоночутливості пухлинної тканини під впливом метформіну і, відповідно, про зростання шансів на більш ефективну гормонотерапію захворювання у даної групи пацієнток [28].

Участь стероїдного компонента в реалізації ефектів бигуанидов не вичерпується тільки значимістю рецепторного апарату. Накопичені відомості про вплив метформіну на активність ароматази [29; 30], його впливі на екскрецію естрогенів у хворих на рак молочної залози [31] і на рівень білків, що зв'язують стероїди та забезпечують їх транспорт [32]. Всі ці параметри, поряд з атрибутами інсулінорезистентності, морфологічними, трансляційними (експресія mTOR, AMPK/LKB1, p53, MAPK, ИПФР-1, VEGF та ін) [3, 20] і ПЕТ-характеристиками [33] пухлинної тканини, відомостями по фармакогенетику [34] і т.д., можуть бути зараховані до числа маркерів індивідуальної чутливості та резистентності до метформіну, раціональний відбір яких, не виключено, буде здатний додатково обгрунтувати застосування препаратів цієї групи при злоякісних новоутвореннях і поліпшити результати лікування.

  Крім проблеми передбачення чутливості до метформіну, уточнення максимально переносимої дози, попередження небажаних реакцій (які, що вже зазначалося, як правило, незначні), вельми важливий поки не отриманий відповідь на питання про те, наскільки ті закономірності, які притаманні реакції на метформін при гіперглікемії , зберігають своє значення в умовах нормогликемии, тобто у більшості онкологічних хворих, а також уточнення, за рахунок якого з механізмів (непрямого або прямого, див. вище) переважно реалізується потенційний протипухлинний ефект препарату.

  Хоча з позицій сьогоднішнього дня найбільш розумним вважається визнання можливості поєднання двох згаданих механізмів, не виключено, що в майбутньому відбір нових лікарських засобів даної групи для застосування в онкології здійснюватиметься на основі усвідомленої селекції лише по одному з них.

  Наведені та інші приклади нестачу інформації у важливих для онкологічної клініки питаннях використання бігуанідів є характерним свідченням «хвороби росту». Ця хвороба пов'язана з випереджаючим темп вивчення проблеми увагою до неї і, безсумнівно, переборна, причому, насамперед, в тому випадку, якщо в паралельно ведуться розробках будуть представлені нові і серйозні підстави для оптимізму. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "бігуанідів метформіну В КЛІНІЧНІЙ ОНКОЛОГІЇ: ДЕНЬ СЬОГОДНІШНІЙ І МОЖЛИВІ ПЕРСПЕКТИВИ"
  1.  ВИБІР ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА РАК ШЛУНКА НА ОСНОВІ молекулярно-генетичних МАРКЕРІВ
      Н.М. Волков, Е.Н. Суспіцин, А.Г. Иевлева, А.О. Іванцов, І.І. Семенов, Д.Є. Мацко, С.А. Проценко, Е.Н. Імянітов, В.М. Моісеєнко ФДМ «НДІ онкології ім. М.М. Петрова Росмедтехнологій », Санкт-Петербурзька Медична Академія Післядипломної Освіти, Санкт-Петербург В даний час не існує єдиного стандарту хіміотерапії першої лінії для дисемінованого раку шлунка.
  2.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її активного функціонування
      Останнє двадцятиріччя відзначено значними досягненнями в аналізі механізмів ендокринного контролю менструального циклу жінки. Численні клінічні та експериментальні дослідження дали можливість істотно розширити уявлення про основні закономірності процесів росту фолікула, овуляції і розвитку жовтого тіла, охарактеризувати особливості гонадотропной і гіпоталамічної
  3.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  4.  Застосування схем пролонгованої контрацепції з лікувальною метою
      Ендометріоз Ендометріоз проявляється болями в області малого тазу, менометроррагія, дисменореей, диспареунией, безпліддям. Клінічні прояви при ендометріозі в чому залежать від рівня естрогенів, тому придушення вироблення стероїдів яєчниками призводить до зменшення вираженості симптомів. У ендометріоїдних тканини знижена експресія, 17р-гідроксістероіддегідрогенази 2-го типу,
  5.  ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
      Остання чверть XX в. характеризувалася зміною структури захворюваності, пов'язаної зі збільшенням тривалості життя (головним чином у розвинених країнах Європи та Америки). На перший план в структурі смертності вийшли серцево-судинні та пухлинні захворювання, частіше зустрічаються у людей старшого віку, пов'язані з обмінними і ендокринними розладами. Особливу заклопотаність у
  6.  ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
      У лікуванні ФКБ провідне місце займає системний підхід, який передбачає обов'язкове лікування екстрагенітальної патології, корекції функцій найважливіших органів і систем (у тому числі печінки), нормалізації психоемоційного статусу жінки. Відомо, що однією з найважливіших складових жіночого здоров'я є нормальне функціонування репродуктивної системи. Однак складна
  7.  Клініка і діагностика
      Основною скаргою хворих ДЗМЖ є біль, так звана Мастаі-гія, як правило, посилюється у передменструальному періоді, іноді вже з початком другої половини менструального циклу. Біль може мати локальний характер або ж віддавати в руку або лопатку. Зазвичай вона двостороння і описується як тупий, ниючий, колючий або пекучий. Найчастіше найбільші больові відчуття локалізуються в
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека