загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Безсмертя ракової соматичної клітини: молекулярні причини

В організмі людини є деякі типи клітин, які долаючи ють недореплікаціі ДНК перед поділом та тому здатні розмножуватися нескінченно, тобто стають безсмертними. До таких клітин відносяться: статеві і стовбурові клітини, лімфоцити, що діляться під час імунної відповіді, і пухлинні клітини, в тому числі, ракові клітини.

У 1971 р. наш учений - проф. А.М. Оловников передбачав, що може бути фермент, який дозволяє ракової клітки долати «ліміт Хейфліка» при розподілі, і так ставати безсмертною. Його передбачення збулося через 14 років.

У 1985 р. С. Грейдер і Е. Блекберн (Greider CW, Blackburn EN) виявили такий фермент. Він подовжує теломери, тобто G-ланцюг після кожного поділу ракової клітини. Тому цей фермент був названий вченими теломеразой.

Теломераза - це комплексний фермент, який кодується кількома генами. Він складається не тільки з білка, а включає ще і ділянка РНК. Цей фермент знаходиться в цитоплазмі клітини і регулює довжину теломер, тобто наращи-кість на кінцях молекули ДНК багаторазово повторюваний гексануклеотід - ТТАГГГ. Загальна довжина їх може досягати 10 тисяч пар нуклеотидів. У комплексі з білками такі повтори утворюють теломери, що захищають кінці ДНК від екзонуклеаза, неправильної рекомбінації і дозволяють кінців хромосоми прикріплятися до оболонки ядра. За рахунок активності теломерази ракова клітина може ділитися, тобто жити як в організмі господаря, так і на живильному середовищі, без кінця.

Теломераза - це зворотна транскриптаза або ревертаза, подібна до тієї, що мається на ретровірусів. З її допомогою матричний синтез фрагмента G-ланцюга йде по ділянці теломеразной РНК. У людини теломеразная РНК складається з 460 нуклеотидів і включає послідовність 3'-ЦУААЦЦЦУААЦ-5 '.

Матричний ділянку в РНК теломерази представлений тільки один раз. Його довжина не більше двох повторів, тобто G-фрагмента ланцюга.

Теломераза синтезує G-фрагменти багато разів, використовуючи тільки один матричний ділянку своєї РНК. Тому вона має здатність після синтезу кожного повтору переміщати, тобто транслоціроват' матричний ділянку в область 3'-кінця синтезованого G-фрагмента ланцюга.

На рис. 1 дана схема етапів синтезу одного теломерного повтору за допомогою теломерази.



Рис. 1.

Етапи синтезу одного фрагмента G-ланцюга теломеразой

(цит. і схе-ма рис. По: С.С. Докудовская і співавт., 1997).

1-й етап. Теломераза дізнається 3'-кінець, тобто оверхенг нематрічной ланцюга, з яким частина матриці РНК теломерази зв'язується за принципом комплементарності пар основ. 3'-кінець ланцюга в реакції як праймера. У РНК замість Т, тобто тиміну, - урацил (У).

2-й етап. Елонгація - подовження 3'-кінця за рахунок синтезу G-ланцюга. Теломераза синтезує лише невелику ділянку теломери, тобто Втрачається внаслідок кінцевий недореплікаціі. Відбувається синтез одного повтору, тобто G-фрагмента ланцюга.

3-й етап. Транслокація - матричний ділянку переміщається в область 3'-кінця синтезируемой теломерной ДНК.

Синтез G-ланцюга теломери або теломерной ДНК у еукаріот здійснюється звичайної ДНК-полімеразою. Так подовжується теломера - продукт генів, які включаються до ракової клітки. Таке добудовування 3'-кінця G-ланцюга в ракової клітці відбувається після кожного поділу клітини.
трусы женские хлопок
Тому ракова клітина та її нащадки діляться без кінця, тобто стають безсмертними. У нормальній же клітині ген теломерази вимкнений, тому в ній теломери в процесі реплікації ДНК тільки коротшають. Це і робить нормальну клітку смертної.

У 80% зразків ракових клітин різного типу, взятих з культури або з пухлини пацієнта, страждаючого від раку, ракові клітини синтезують фермент теломеразу у великій кількості. Теломераза і створює одне з властивостей ракової клітини - безсмертя її. У 20% ракових клітин різного типу не виявляється теломераза. У таких ракових клітинах є альтернативний механізм подовження теломер - ALT (Alternative Telomere Maintenance).

Так як теломераза активна в ракових клітинах будь-якого типу, вчені бачать в ній мішень для різних ліків і засобів від неї, а значить, і знищення ракових клітин. До теперішнього часу відкрито ген РНК - компонента еломерази - hТR і ген каталітичної білкової субодиниці теломерази в ракових клітинах людини. Але перед будь-якою спробою лікування раку потрібно перш з'ясувати, що діє в ракової клітці у цього пацієнта - теломераза або ALT.

Раз теломераза - комплексний фермент, який кодується кількома генами, то міішенямі для знищення ракових клітин можуть бути: 1) ген теломерази - hTERT; 2) РНК теломерази і її ген hТR; 3) білкова субодиниця, ген якій також відкритий і клонований.

Спроби вчених знищувати ракові клітини через вплив на теломеразу або її компоненти не припиняються. Адже це шлях до створення ліків і засобів від ракової клітини будь-якого типу у пацієнта. Але теломераза - досі дуже загадковий фермент. Впливу проти нього багато в чому залежать від того, як скоро буде зрозуміла роль його в процесі ділення і виживання клітин.

Проф. Н. Кейт (2001) і його група з Центру молекулярної онкології (Англія), незважаючи на побічні ефекти, розробили новий метод лікування раку будь-якого типу ракової клітини. За їх словами, «на цей раз з раком буде покінчено раз і назавжди».

Регуляторну частина гена теломерази, яка пригнічує транскрипцію теломерази в нормальній клітині дорослого організму, вчені впровадили до складу трансгенного вектора, але сам ген там був замінений геном, що кодує токсин - нітроредуктаз. У нормальних клітинах такий вектор НЕ експресується, а в ракових клітинах - регуляторна частина активується, в результаті в ракової клітці синтезується токсин, і вона гине.

Тобто суть нового методу лікування в тому, що ракові клітини змушують активувати не теломеразу, а інший, токсичний для них токсин, - фермент нітроредуктаз. Так ракові клітини самі себе знищують, що призводить до їх зникнення і одужанню пацієнта. Нормальні клітини самостійно не можуть активувати нітроредуктаз, і тому вони не пошкоджуються.

Вчені вважають, що «це відкриття є потенційною панацеєю від будь-якого типу раку, в тому числі лейкоз тощо».

Очікується, що в найближчому майбутньому будуть створені ще інші ліки, які діятимуть за цим же принципом, після чого ліки будуть проходити тестування. Лікарі сподіваються, що через ряд років нова методика лікування раку різного типу клітини стане загальнодоступною.

Однак автори виділяють побічні ефекти цього методу: 1) так як синтез ферменту теломерази в статевих клітинах - яйцеклітині і сперматозоїдах пацієнта в нормі не блокований, то після такої генної терапії пацієнт стане довічно безплідним, та 2) можливі тимчасові проблеми, викликані швидким самознищенням «цілої статевої системи репродукується клітин».
Механізм дії ферменту нітроредуктази, який змушують синтезувати ракові клітини, в тому, що цей фермент виробляє вільні радикали, що руйнують клітину через апоптоз. У нормальних клітинах теломераза не утворюється, тому препарат ніяк на них не впливає.

Д-р Н. Кейт прокоментувала отримані результати так: «Розроблений нами метод лікування раку є дійсно універсальним і безпечним. Більше 80% ракових клітин незалежно від типу клітини синтезують теломеразу і реагують на наш препарат. Обдуривши їх і змусивши вчинити самогубство, ми усуваємо рак і не пошкоджує навколишні тканини. А цього поки не вдалося домогтися нікому ».

Проф. Р. Уейнберг і його група (1997) із США зробили відкриття - виявили ген xECT2, «на якому лежить основна відповідальність» за синтез теломерази. Був виявлений синтез теломерази в чотирьох типах ракової клітини, в нормальних клітинах «цей процес не відбувався".

Р. Уейнберг вважає, що «тепер з'являється реальна можливість створення ліків, яке буде« вимикати »в ракових клітинах синтез теломерази і цим« позбавляти їх можливості здійснювати неконтрольоване ділення ». На думку вчених, на основі цих даних з'являється можливість створення ліків, яке можна буде використовувати проти не одного, а багатьох типів ракової клітини.

У клітинах ембріона людини цей ген «включений» для «ремонту» теломер на кінцях хромосом після кожного поділу клітини, а в організмі людини «вимикається». Вчені зосередили свою увагу на питанні: що змушує в ракової клітці «сплячий ген знов запрацювати?».

Проф. Е. Жілбоа (Eli Gilboa, 2000) і його група, - вчені Університету Дьюка (США), створили універсальну протиракову вакцину. Так як теломераза синтезується в ракової клітки різного типу, ці вчені висунули ідею «про можливість створення універсальної протиракової вакцини, спрямованої проти теломерази».

Ними вже створена вакцина на основі дендритних клітин, навантажених фрагментом теломерази. Введення цієї вакцини викликало у мишей розвиток відповідної імунної реакції, «достатньої для придушення імплантованого раку шкіри, молочної залози і сечового міхура людини». Активовані Т-лімфоцити надавали цитотоксичну дію і на ракові клітини в дослідах in vitro.

Експерти вважають, що застосування такої вакцини може супроводжуватися «побічними ефектами».

Так як ген теломерази «включається» в 80-90% випадків ракової клітини різного типу, то інформація про зміст теломерази може бути використана як загальний маркер для:

- ранньої діагностики ракової клітини будь-якого типу у пацієнта;

- контролю лікування і вилікування пацієнта від раку;

- розробки, поряд з іншими маркерами, стадій раку і оцінки прогнозу. Для виявлення теломерази широко використовують TRAP-аналіз і його модифікації, експресію гена hTR і hTERT методом RT-ПЛР.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Безсмертя ракової соматичної клітини: молекулярні причини "
  1. Розкриття секрету життя - значення для медицини та онкології
    безсмертна за рахунок відновлення в ній після кожного поділу довжини теломер. Причина цієї властивості - молекулярна: в ракової клітці включений ген теломерази, а вона відновлює довжину теломер. Мета: позбавити ракові клітини властивості безсмертя, тобто зробити її смертної. Тут ген і його фермент - теломераза будуть цілями або мішенями для дії. Для припинення функції гена можна в
  2. Смертність нормальної соматичної клітини: молекулярні причини
    безсмертна дуже важливо для розуміння ракової клітини. Для вирішення питання - смертна або безсмертна сама по собі нормальна клітина, є два методи: 1) нормальну клітку після виділення з тканини організму можна перенести на поживне середовище, тобто в культуру і простежити її здатність до розмноження, 2) нормальну клітку з тканини організму можна пасерувати на ізогенних лабораторних
  3. ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
    ракове захворювання. За гістологічної класифікації, прийнятої ВООЗ в 1984 р., мастопатія (фіброзно-кістозна хвороба, дісгор-монального дисплазія) - захворювання молочної залози поза вагітністю, що характеризується спектром проліфератів-них і регресивних змін тканини молочної залози з порушенням співвідношення епітеліального і сполучнотканинного компонентів. Проліферативні зміни
  4. . Світлочутливих ТА ІНШІ РЕАКЦІЇ НА СВІТЛО
    ракових пухлин у білих жителів Австралії, Південної Африки та південній частині США. Зухвала рак частину спектру близька до тієї, яка викликає засмагу. Ряд демографічних досліджень населення США, Австралії та Ірландії дозволяє з упевненістю стверджувати, що раніше і частіше рак шкіри розвивається у осіб зі світлою шкірою і веснянками, які насилу загоряють, але легко одержують сонячні опіки, і
  5. онкоген І неопластичними ЗАХВОРЮВАННЯ
    ракові клітини передають дочірнім клітинам неопластичний фенотип. Але цієї причини отримало загальне поширення думка про те, що спадкування неопластичного фенотипу зумовлюється специфічними генами. Це припущення пояснює надзвичайний інтерес дослідників-онкологів до онкогенних вірусів. Незважаючи на порівняльну генетичну простоту, вони викликають всі патологічні і
  6. М
    раків (див. Раков хвороби), комах (див. Нозематоз бджіл, пебріна шовкопряда), риб (мікроспорідіози риб), амфібій, плазунів і ссавців . Мікроспорідіози ссавців часто виникають при скупченому утриманні тварин. Найбільш вивчений М., викликаний Nosema cuniculi, який спорадично виникає у молодняку ??собак, лисиць, песців, іноді викликаючи загибель окремих приплодів. Ензоотіі М.
  7. П
    раків і крабів). В організмі паразити проникають через стінку кишечника і діафрагму в легені, де через 2-2,5 міс досягають статевої зрілості. Хвороба протікає хронічно. У тварин спостерігають кашель, утруднене дихання, хрипи. Діагноз ставлять за результатами овоскопії фекалій (Див. Послідовних промивань метод). Лікування. Застосовують бітіонол. Профілактика: годування хутрових звірів раками і
  8. СТРУКТУРНІ І ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ ГЕНОВ У діагностиці та лікуванні раку
    ракових пухлин навіть однієї локалізації по генотиповим порушень. В результаті ракові пухлини однакового типу та походження по-різному реагують на лікарську терапію. Досягнення останніх років у сфері вивчення генома ракової клітини відкривають можливості створення засобів терапії раку на принципово новій основі. Блокуючи дію деяких генів, можна перервати розвиток пухлини або
  9.  Відкриття будови генома людини - значення для медицини та онкології
      ракової клітці. За різницею можна виявити ген-причину, але це лише один із шляхів виявлення ракової клітини. Що поки дало відкриття будови генома? 1. Виявилося, що в геномі людини всього 26-30 тисяч генів, а не більше, як передбачалося. Очевидно, не дарма в клітинах людини виявлено «розщеплення» генів. За рахунок цього з гена може копіюватися не одна іРНК, а більше - в середньому до
  10.  Канцерогенез зі стовбурної клітини тканини: молекулярні причини
      безсмертні клітини. При цьому диференційовані клітини при щепленні їх мишам - не викликали рак, а стовбурові клітини - викликали освіту раку, тобто вони ракові стовбурові клітини. Як видно, різниця у здатності клітин раку при щепленні тваринам викликана ракової стовбурової клітиною за рахунок її асиметричного розподілу. Кількість ракових стовбурових клітин при різному типі раку варіює:
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...