загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Азолів

Азолів є найбільш представницькою групою синтетичних антімікотіков, що включає ЛЗ для системного (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол) та місцевого (біфоназол, ізоконазол, клотримазол, міконазол, оксиконазол, еконазол) застосування. Слід зазначити, що перший із запропонованих «системних» азолов - кетоконазол - після введення в клінічну практику ітраконазолу своє значення практично втратив через високої токсичності і останнім часом частіше використовується місцево.

Механізм дії

Азолів мають переважно фунгістатичним ефектом, який пов'язаний з інгібуванням цитохром Р-450-залежної 14?-Деметілази, катализирующей перетворення ланостерола в ергостерол - основний структурний компонент грибкової мембрани. Місцеві препарати при створенні високих локальних концентрацій відносно ряду грибів можуть діяти фунгіцидно.

Спектр активності

Азолів володіють широким спектром протигрибкової активності. До ітраконазолу чутливі основні збудники кандидозу (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae та ін), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматоміцети (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis і деякі інші гриби. Резистентність часто зустрічається у C.glabrata і C.krusei.

Кетоконазол по спектру близький до ітраконазолу, але не діє на Aspergillus spp.

Флуконазол найбільш активний відносно більшості збудників кандидозу (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae та ін), криптококком і кокцідіоіда, а також дерматоміцетів. До нього дещо менш чутливі бластоміцети, гістоплазми, паракокцідіоід і споротрікс. Не діє на аспергілли.

Азолів, використовувані місцево, активні переважно щодо Candida spp., Дерматоміцетів, M.furfur. Діють на ряд інших грибів, що викликають поверхневі мікози. До них чутливі також деякі грампозитивні коки і коринебактерії. Клотримазол помірно активний щодо деяких анаеробів (бактероїди, G.vaginalis) і трихомонад.

Фармакокінетика

Кетоконазол, флуконазол і ітраконазол добре всмоктуються в ШКТ. При цьому для всмоктування кетоконазолу та ітраконазолу необхідний достатній рівень кислотності в шлунку, оскільки, реагуючи із соляною кислотою, вони перетворюються в добре розчинні гідрохлориди. Біодоступність ітраконазолу, призначуваного у вигляді капсул, вище при прийомі з їжею, а у вигляді розчину - натщесерце. Пікові концентрації в крові флуконазолу досягаються через 1-2 год, кетоконазолу та ітраконазолу - через 2-4 ч.

Для флуконазолу характерна низька ступінь зв'язування з білками плазми (11%), в той час як кетоконазол та ітраконазол зв'язуються з білками майже на 99%.

Флуконазол і кетоконазол відносно рівномірно розподіляються в організмі, створюючи високі концентрації в різних органах, тканинах і секретах. Флуконазол проникає через гематоенцефалічний бар'єр і гематоофтальмічний бар'єр. Рівні флуконазолу в спинномозковій рідині у пацієнтів з грибковим менінгітом складають 52-85% концентрації в плазмі крові. Кетоконазол погано проходить через гематоенцефалічний бар'єр і створює дуже низькі концентрації в спинномозковій рідині.

Ітраконазол, будучи високо ліпофільною, розподіляється переважно в органи і тканини з високим вмістом жиру: печінка, нирки, великий сальник. Здатний накопичуватися в тканинах, які особливо схильні до грибкового ураження, таких як шкіра (включаючи епідерміс), нігтьові пластинки, легенева тканина, геніталії, де його концентрації майже в 7 разів вище, ніж у плазмі. У запальних ексудатах рівні ітраконазолу в 3,5 рази перевищують плазмові. Водночас, в «водні» середовища - слину, внутрішньоочну рідину, СМЖ - ітраконазол практично не проникає.

Кетоконазол і ітраконазол метаболізуються в печінці, виводяться переважно ШКТ. Ітраконазол частково виділяється з секретом сальних і потових залоз шкіри. Флуконазол лише частково метаболізується, виводиться нирками переважно в незміненому вигляді. Період напіввиведення кетоконазолу - 6-10 год, ітраконазолу - 20-45 год, при нирковій недостатності не змінюється. Період напіввиведення флуконазолу - 30 год, при нирковій недостатності може зростати до 3-4 сут.

Ітраконазол не видаляється з організму при гемодіалізі, концентрація флуконазолу в плазмі при проведенні цієї процедури зменшується в 2 рази.

Азолів для місцевого застосування створюють високі і досить стабільні концентрації в епідермісі і нижележащих уражених шарах шкіри, причому створювані концентрації перевершують МПК для основних грибів, що викликають мікози шкіри. Найбільш тривало зберігаються концентрації характерні для біфоназолу, період напіввиведення якого зі шкіри становить 19-32 год (в залежності від її щільності). Системна абсорбція через шкіру мінімальна і не має клінічного значення. При інтравагінальному застосуванні абсорбція може становити 3-10%.

Небажані реакції

Загальні для всіх системних азолів

ШКТ: біль у животі, порушення апетиту, нудота, блювота, діарея, запор .

ЦНС: головний біль, запаморочення, сонливість, порушення зору, парестезії, тремор, судоми.

Алергічні реакції: висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона (частіше при використанні флуконазолу).
трусы женские хлопок


Гематологічні реакції: тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

Печінка: підвищення активності трансаміназ, холестатична жовтяниця.

Додатково для ітраконазолу

Серцево-судинна система: застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія.

Печінка: гепатотоксичні реакції (рідко)

Метаболічні порушення: гіпокаліємія, набряки.

Ендокринна система: порушення вироблення кортикостероїдів.

Додатково для кетоконазолу

Печінка: тяжкі гепатотоксичні реакції, аж до розвитку гепатиту.

Ендокринна система: порушення вироблення тестостерону і кортикостероїдів, що супроводжується у чоловіків гинекомастией, олігоспермією, імпотенцією, у жінок - порушенням менструального циклу.

Загальні для місцевих азолів

При інтравагінальному застосуванні: свербіж, печіння, гіперемія і набряк слизової оболонки, виділення з піхви, почастішання сечовипускання, біль під час статевого акту, відчуття печіння в пенісі у статевого партнера.

Показання

Ітраконазол

Дерматомікози: епідермофітія, трихофітія, мікроспорія.

Висівкоподібний лишай.

Кандидоз стравоходу, шкіри і слизових оболонок, нігтів, кандидозная паронихия, вульвовагініт.

Криптококоз.

Аспергиллез (при резистентності чи поганий переносимості амфотерицину В).

Псевдоаллешеріоз.

Феогіфомікоз.

Хромомікоз.

Споротрихоз.

Ендемічні мікози.

Профілактика мікозів при СНІДі.

Флуконазол

Інвазивний кандидоз.

Кандидоз шкіри, слизових оболонок, стравоходу, кандидозная паронихия, оніхомікоз, вульвовагініт.

Криптококоз.

Дерматомікози: епідермофітія, трихофітія, мікроспорія.

Висівкоподібний лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешеріоз.

Тріхоспороз.

Деякі ендемічні мікози.

Кетоконазол

Кандидоз шкіри, стравоходу, кандидозная паронихия, вульвовагініт.

Висівкоподібний лишай (системно і місцево).

Дерматомікоз (місцево).

Себорейная екзема (місцево).

Паракокцидіоїдоз.

Азолів для місцевого застосування

Кандидоз шкіри, порожнини рота і глотки, кандидозний вульвовагініт.

Дерматомікози: трихофітія і епідермофітія гладкої шкіри, кистей і стоп при обмежених поразках. При оніхомікозі малоефективні.

Висівкоподібний лишай.

Еритразма.

Протипоказання

Алергічна реакція на препарати групи азолів.

Вагітність (системно).

Годування грудьми (системно).

Тяжкі порушення функції печінки (кетоконазол, ітраконазол).

Вік до 16 років (ітраконазол).

Попередження

Алергія. Дані про перехресної алергії до всіх азолам відсутні, однак у пацієнтів з алергією на один з азолов інші препарати даної групи слід застосовувати з обережністю.

Вагітність. Адекватних досліджень безпеки азолов у людей не проводилося. Кетоконазол проходить через плаценту. Флуконазол може порушувати синтез естрогенів. Є дані про тератогенну і ембріотоксичну дії азолов у тварин. Системне застосування у вагітних не рекомендується. Інтравагінальне застосування не рекомендується в I триместрі, в інших - не більше 7 днів. При зовнішньому використанні слід дотримуватися обережності.

Годування груддю. Азолів проникають у грудне молоко, причому флуконазол створює в ньому найбільш високі концентрації, близькі до рівня в плазмі крові. Системне застосування азолів при годуванні груддю не рекомендується.

Педіатрія. Адекватні дослідження безпеки ітраконазолу у дітей до 16 років не проводилися, тому його не рекомендується використовувати в цій віковій групі. У дітей ризик гепатотоксичності кетоконазолу вище, ніж у дорослих.

Геріатрія. У літніх людей у ??зв'язку з віковими змінами функції нирок можливе порушення екскреції флуконазолу, внаслідок чого може знадобитися корекція режиму дозування.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю порушується екскреція флуконазолу, що може супроводжуватися його кумуляцією і токсичними ефектами. Тому при нирковій недостатності потрібна корекція режиму дозування флуконазолу. Потрібен періодичний контроль кліренсу креатиніну.

Порушення функції печінки. У зв'язку з тим, що ітраконазол і кетоконазол метаболізуються в печінці, у пацієнтів з порушенням її функції можлива їх кумуляція і розвиток гепатотоксичних ефектів. Тому кетоконазол та ітраконазол таким пацієнтам протипоказані. При використанні даних антімікотіков необхідно проводити регулярний клінічний і лабораторний контроль (активністьтрансаміназ щомісяця), особливо при призначенні кетоконазолу. Строгий контроль функції печінки необхідний також у людей, страждаючих алкоголізмом, або отримують інші ЛЗ, здатні негативно впливати на печінку.

Серцева недостатність. Ітраконазол може сприяти прогресуванню серцевої недостатності, тому він не повинен використовуватися для лікування мікозів шкіри і оніхомікозів у пацієнтів з порушенням серцевої функції.

Гіпокаліємія. При призначенні ітраконазолу описані випадки гіпокаліємії, яка асоціювалася з розвитком шлуночкової аритмії.
Тому при його тривалому використанні необхідний моніторинг електролітного балансу.

Лікарські взаємодії

Антациди, сукральфат, холіноблокатори, Н2-блокатори та інгібітори протонної помпи зменшують біодоступність кетоконазолу та ітраконазолу, так як знижують кислотність в шлунку і порушують перетворення азолов в розчинні форми.

Діданозін (що містить буферну середу, необхідну для підвищення рН шлунка та поліпшення всмоктування препарату) також зменшує біодоступність кетоконазолу та ітраконазолу.

Кетоконазол, ітраконазол і, меншою мірою, флуконазол є інгібіторами цитохрому Р-450, тому можуть порушувати метаболізм наступних ЛЗ в печінці:

пероральних антидіабетичних (хлорпропамід, гліпізид та ін), результатом може бути гіпоглікемія. Требуется строгий контроль глюкози в крові з можливою корекцією дозування антидіабетичних препаратів;

непрямих антикоагулянтів групи кумарину (варфарин та ін), що може супроводжуватися гіпокоагуляцією і кровотечами. Необхідний лабораторний контроль показників гемостазу;

циклоспорину, дигоксину (кетоконазол та ітраконазол), теофіліну (флуконазол), що може призводити до підвищення їх концентрації в крові і токсичних ефектів. Необхідний клінічний контроль, моніторинг концентрацій препаратів з можливою корекцією їх дозування. Існують рекомендації про зменшення дози циклоспорину в 2 рази з моменту супутнього призначення ітраконазолу;

терфенадину, астемізолу, цизаприду, хінідину, пімозиду. Зростання їх концентрації в крові може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ з розвитком важких, потенційно фатальних шлуночкових аритмій. Тому поєднання азолов із зазначеними препаратами неприпустимі.

Поєднання ітраконазолу з ловастатином або симвастатином супроводжується підвищенням їх концентрації в крові і розвитком рабдоміолізу. Під час лікування ітраконазолом статини мають бути скасовані.

Рифампіцин і ізоніазид посилюють метаболізм азолов в печінці і знижують їх концентрації в плазмі, що може бути причиною невдач при лікуванні. Тому азолів не рекомендується застосовувати в поєднанні з рифампіцином або ізоніазидом.

  Карбамазепін зменшує концентрацію ітраконазолу в крові, що може бути причиною неефективності останнього.

  Інгібітори цитохрому Р-450 (циметидин, еритроміцин, кларитроміцин тощо) можуть блокувати метаболізм кетоконазолу та ітраконазолу та підвищувати їх концентрації в крові. Одночасне застосування еритроміцину та ітраконазолу не рекомендується у зв'язку з можливим розвитком кардіотоксичності останнього.

  Кетоконазол порушує метаболізм алкоголю і може викликати дісульфірапоподобние реакції.

  Інформація для пацієнтів

  Препарати азолов при прийомі всередину слід запивати достатньою кількістю води. Кетоконазол і капсули ітраконазолу необхідно приймати під час або відразу після їжі. При зниженій кислотності в шлунку ці препарати рекомендується приймати з напоями, мають кислу реакцію (наприклад, з колою). Необхідно дотримуватися інтервали не менше 2 год між прийомами вказаних азолов і препаратів, що знижують кислотність (антациди, сукральфат, холіноблокатори, Н2-блокатори, інгібітори протонної помпи).

  Під час лікування системними азолами не можна приймати терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин. При лікуванні ітраконазолом - ловастатин і симвастатин.

  Не можна вживати алкогольні напої під час лікування.

  Строго дотримуватися режиму і схеми лікування протягом всього курсу терапії, не пропускати дозу і приймати її через рівні проміжки часу. У разі пропуску дози прийняти її якомога швидше; не приймати, якщо майже настав час прийому наступної дози, не подвоювати дозу. Витримувати тривалість терапії.

  Не використовувати препарати з минулим терміном придатності.

  Не використовувати азолів системно при вагітності та годуванні груддю. Інтравагінальне застосування азолов протипоказано в I триместрі вагітності, в інших - не більше 7 днів. При лікуванні системними азолами слід застосовувати надійні методи контрацепції.

  Перед початком інтравагінального застосування азолов уважно вивчити інструкцію по застосуванню препарату. При вагітності обговорити з лікарем можливість використання аплікатора. Використовувати тільки спеціальні тампони. Дотримуватися правил особистої гігієни. Слід мати на увазі, що деякі інтравагінальні форми можуть містити інгредієнти, які пошкоджують латекс. Тому слід утриматися від використання бар'єрних контрацептивів з латексу під час лікування і протягом 3 днів після його завершення.

  Не допускати потрапляння препаратів для місцевого застосування на слизову оболонку очей, носа, рота, відкриті рани.

  При лікуванні мікозів стоп необхідно поводити противогрибковую обробку взуття, шкарпеток і панчох.

  Проконсультуватися з лікарем, якщо поліпшення не настає в вказане лікарем час або з'являються нові симптоми. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Азолів"
  1.  ВИСНОВОК
      азоли і тетрацикліни. У даній главі розглядаються механізми стійкості найпростіших до найбільш відомих ЛЗ. Протималярійні препарати Поява резистентності до протималярійних препаратів в чому пов'язане з їх масовим застосуванням у рамках кампаній по глобальній ліквідації малярії, що проводяться під егідою ВООЗ. Найбільше значення має поширення стійкості серед P.falciparum
  2.  Протигрибкові хіміопрепаратів
      Протигрибкові препарати, або антімікотікі, являють собою досить великий клас різноманітних хімічних сполук, як природного походження, так і отриманих шляхом хімічного синтезу, які володіють специфічною активністю щодо патогенних грибів. Залежно від хімічної структури вони поділяються на кілька груп, що відрізняються за особливостями спектру активності,
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...