загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз є хронічне прогресуюче захворювання еластичних і м'язово-еластичних артерій, що характеризується проліферативної-синтетичним відповіддю гладком'язових клітин і фібробластів судинної стінки, моноцитів-макрофагів і тромбоцитів на патологічні ліпопротеїди з формуванням в інтимі фіброзно-ліпідних бляшок - атером. Подальша еволюція атером супроводжується реактивними змінами медії, що приводять до типових ускладнень - виразки, кальцинозу, тромбозу і емболіям, аневризмам і кровотеч. Атероми перетворюються в джерело вазоконстрікторних БАР. Характер реакцій ураженої судини на вазомоторні стимули перекручується - домінує тенденція до спазму, утруднюється вазодилатація, в результаті чого розвиваються ішемічні ураження органів.

Атеросклероз як специфічну різновид артеріосклерозу, при якому відбувається відкладення ліпідів в судинній стінці артерій еластичного типу, вперше виділив Ф. Маршан (1904). Саме найменування процесу походить від грецьких слів «кашка» і «твердий». Артеріосклероз - більш широке поняття, відоме з 1833 р. і включає всі процеси, при яких відбуваються фіброз і звуження артеріальних судин будь-якого калібру. Крім атеросклерозу, в цю категорію включають артеріосклероз Менкеберга і артеріолосклероз (гіалінову і гіперпластичних різновиди). На відміну від атеросклерозу, ці процеси первинно охоплюють медію, спостерігаються в середніх і малих артеріях м'язового типу (артеріосклероз Менкеберга) або навіть в артеріолах (артеріолосклероз), а також не пов'язані з накопиченням ліпопротеїдів.

Таким чином, відмінності атеросклерозу від інших видів артеріосклерозу істотні, хоча ці процеси в середніх артеріях можуть комбінуватися у одного і того ж пацієнта. Ясно, що атеросклероз має найбільше епідеміологічне значення і представляється унікальним серед даних процесів, т.к. він етіологічно прямо пов'язаний з порушенням ліпідного обміну.

Епідеміологія та медична географія атеросклерозу. Атеросклероз - одна з найголовніших медичних проблем ХХ століття, оскільки в Європі та Північній Америці саме захворювання, її прямі наслідки і ускладнення служать провідною причиною смертності населення. Протягом останніх 70 років у розвинених країнах зазначалося прогресуюче почастішання і обтяження проявів атеросклерозу і їх «омолодження». Так, в США з 1930 по 1970 роки смертність від атеросклерозу коронарних артерій зросла в 40 разів. У 70-80 роки найвищий показник захворюваності атеросклерозом спостерігалася у населення країн Західної Європи - Англії й сусідніх з нею Шотландії, Уельсу, Ірландії, Ісландії, Данії, Фінляндії, Швеції, а також Австралії та Нової Зеландії, Північної Америки, ряді держав Азії, включаючи Росію (особливо, північно-західну). Скрізь смертність від ІХС реєструвалася між 200 і 300 на 100 000 населення. З 1968 року в Північній Америці намітилася стійка, удерживающаяся в останні 30 років тенденція до зниження смертності від атеросклерозу, яка для США в 1990 році впала з 242 до 102 на 100 000 населення. У Росії, Великобританії, Скандинавії та багатьох інших країн і понині епідеміологічна картина залишається практично настільки ж тривожною - більше половини людей помирає саме в результаті ІХС. Вельми низька ураженість атеросклерозом спостерігається в країнах Африки, Азії (окрім Японії, де вона на рівні Південної Європи). Водночас, інсульт, особливо, ішемічний, в Японії якраз зустрічається в 4-5 разів частіше, ніж у Фінляндії і США.

Прямими наслідками атеросклерозу є:

1. Ішемічна хвороба серця (ІХС).

2. Ішемічна хвороба мозку (інсульт, ішемічна енцефалопатія).

3. Ішемічне захворювання кінцівок (гангрена нижніх кінцівок, кульгавість і тромбоз клубових артерій).

4. Ішемічна хвороба кишечника, яка обумовлює атонические стану та інші розлади функцій шлунково-кишкового тракту у літніх пацієнтів.

5. Атеросклероз ниркових артерій (первинно зморщена нирка, хронічна ниркова недостатність).

Отже, атеросклероз найчастіше зустрічається у білого міського населення Північної і Середньої Європи та Північної Америки. Він вражає і негроїдів, але порівняно рідкісний серед монголоїдів. У походження межпопуляціонних відмінностей за частотою атеросклерозу та його ускладнень роль клімату мінімальна. Ескімоси живуть північніше, ніж данці і шведи, але мають дуже низьку частоту ІХС. Значно більше ураженість цією хворобою залежить, мабуть, від особливостей харчування і способу життя населення, соціально-економічних факторів. Показана пряма кореляція між рівнем споживання холестерину, насичених жирів і цукру і частотою атеросклерозу. Зареєстровано зворотне співвідношення між кількістю в дієті неграничних жирів (особливо, що містять ненасичені жирні кислоти), харчових волокон, антиоксидантів і смертністю від ІХС. Однак, і ці закономірності не абсолютні - східно-африканське плем'я масаїв використовує дієту з рекордно високим вмістом холестерину (до 1,5 г / добу), а атеросклероз у цих скотарів і мисливців савани навіть у глибокій старості знаходиться лише на початкових стадіях, причому ІХС у них практично не зустрічається. Роль способу життя доводиться тим, що у мігрантів - вихідців з регіонів з низькою поширеністю атеросклерозу, наприклад, японців і арабів, при переселенні в США поразку атеросклерозом збільшується і наближається до характерної для аборигенів.

Не настільки істотна роль соціальних факторів. У СРСР і США в кінці 70-х років вплив рівня освіти на частоту інфаркту міокарда у чоловіків, жителів мегаполісів, було протилежним. У цитаделі імперіалізму інтелігенція виявилася дещо менш схильною інфарктів, ніж некваліфіковані робітники. Але в країні переможного пролетаріату тенденція була зворотною.

Очевидно, величезне значення має різна поширеність патологічних алелів генів апопротеинов і неоднакова частота спадкових гіперліпопротеїнемій у населення різних регіонів. Так, ген ліпопротеїду (а) найбільш поширений саме в високо уражених атеросклерозом скандинавських популяціях. Сімейна спадкова гіперхолестеринемія дуже часто зустрічається серед англосаксів і кельтських народів (до 2% носіїв дефектного гена), але практично відсутній серед монголів, що корелює з поширеністю ІХС, що є головною причиною смертності представників англосаксонських етносів, але казуїстично рідкої серед нащадків Чингісхана.

Особливу доказовість мають дослідження частоти атеросклерозу у представників різних етнічних громад, які проживають на одній території. Красномовним прикладом може служити захворюваність інфарктом міокарда в місті-державі Сінгапур. Незважаючи на ідентичність климатогеографических та екологічних факторів, сінгапурські індуси уражаються інфарктом в 10 разів частіше місцевих китайців і в 8 разів частіше місцевих малайців. Можна укласти, що атеросклероз - мультифакторіальних захворювання, при якому грає роль дію комплексу факторів, пов'язаних з харчуванням, способом життя, екологічними умовами і, в першу чергу, генетичними особливостями організму. Як зазначав Ю.А. Лопухін, «Ніщо - ні дієта, ні найсуворіший контроль за факторами ризику, ні лікарські засоби, ні біг підтюпцем, ні спеціальні комплекси фізичних вправ - не в змозі змінити широке поширення атеросклерозу, зростання інфарктів серця і мозкових інсультів - головних могильників найбільш діяльної і продуктивної частини сучасного населення ».

Етіологія атеросклерозу. Моделі та фактори ризику. Незабаром після ідентифікації атеросклерозу Ф. Маршаном вдалося ідентифікувати ліпіди, які були відповідальні за розвиток атероматозних бляшок. Ними виявилися ліпопротеїди, зміст головним чином холестерин і його ефіри.

Нагадаємо, що синтез холестерину здійснюється в печінкових клітинах з ацетату. Крім того, частина холестерину надходить в організм з їжі. У людини щодоби синтезується близько 800 мг холестерину і близько 400 мг всмоктується з кишечника. У здорових людей натще вміст холестерину і тригліцеридів у крові - досить постійні величини (дані Таблиці 6).

У крові холестерин циркулює у вигляді макромолекулярних компонентів - ліпопротеїдів, що мають різну щільність. Найбільша кількість холестерину містять ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), значно менше - ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППП), ще менше - ліпопротеїди високої щільності (ЛПВП2 і ЛПВП3), найменше - ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і хіломікрони (дані Таблиці 4 ).

Синтезується печінкою холестерин надходить у кров у складі ЛПДНЩ, де під впливом ліпопротеінліпази розщеплюється до ЛППП. ЛППП захоплюються печінковими клітинами і периферійними тканинами, включаючи макрофаги. Надходження ЛППП і ЛПНЩ в печінкову клітку - рецептор-опосередкований процес. Кількість рецепторів в печінковій клітині значною мірою генетично детерміноване, і при їх нестачі виникає один з варіантів спадкової гіперхолестеринемії. У печінці з ЛПНЩ утворюються ЛПВЩ. Значна частина ЛПНЩ і ЛППП метаболізується до жовчних кислот.



Таблиця 4

Зміст холестерину і тригліцеридів у крові







З усіх ЛП найбільш атерогенними є ЛПНЩ. Водночас ЛПВЩ володіють антиатерогенним дією, оскільки при вступі в клітку (макрофаг) вони здатні захоплювати холестерин і виводити його з клітки. Серед двох фракцій ЛПВЩ найбільш активним антиатерогенним дією володіє фракція ЛПВП3, частки якої за розміром менше таких фракції ЛПВП2 (Таблиця 5).

Незабаром була створена експериментальна модель атеросклерозу, яку вдалося відтворити у кроликів шляхом тривалого згодовування їм холестерину. Авторами цієї моделі стали С.С. Халатов і М.М. Анічков, що висунули в 1912 році інфільтраційну теорію атерогенеза. Згідно оригінальної трактуванні інфільтраційний механізм полягає в тому, що плазмові ліпіди, що містять холестерин, просочуються у напрямку від ендотелію до адвентиції. У нормі вони використовуються для енергетичних цілей або видаляються через лімфатичну систему. При надлишку надходження ліпідів і, особливо, холестерину, механізми видалення не встигають за накопиченням, і формується ліпідоз - перша стадія атеросклерозу. «Без холестерину не може бути атеросклерозу», - писав М.М. Анічков, підкреслюючи вирішальну роль даного чинника ризику як найголовнішого.

Таблиця 5

Ліпідний склад ліпопротеїдів плазми







На сьогоднішній день різних експериментальних моделей атеросклерозу відомо, але принаймні, вісім. Це, само по собі, свідчить про поліетіологічною природі цього захворювання. Однак, роль дислипопротеинемий і холестерину в походженні атеросклерозу настільки велика, що і зараз в сучасну епоху продовжує панувати все той же канонічний, правда, уточнений принцип М.М. Анічкова: «Без атерогенних ліпопротеїдів НЕ БУДЕ атеросклерозу».

Серед інших відомих експериментальних моделей атеросклерозу назвемо наступні:

1. Модель Стейнерів-Кендалла - перша алиментарная холестеринова модель на м'ясоїдних тварин - собаках. Протягом довгого часу не вдавалося отримати аліментарний холестериновий атеросклероз у м'ясоїдних тварин. Причина невдач не була випадковою - м'ясоїдні володіють високим рівнем дренажних антиатерогенних ЛПВЩ в крові. Стайнер і Кендалл вирішили це завдання, паралельно викликавши гіпотиреоз у собак метілтіоурацілом.

2. Модель Вігланд-Мальмроса також алиментарная. Однак в дієту травоїдних (кроликів) вводити не холестерин, а насичені тригліцериди. Цією моделлю було доведено, що холестерин в атероматозних відкладеннях може бути ендогенним, отриманим з екзогенних попередників. Протиставлення моделі Вігланд-Мальмроса моделі Халатова-Анічкова виявилися неспроможними, так як було доведено, що при надмірному введенні в організм будь-якого компоненту ядра ліпопротеїдів посилюється синтез всіх ліпідів, необхідних для формування їх часток, а, значить, в обох моделях розвиваються тригліцеридемія і гіперхолестеринемія.

3. Існує й стрессорная (нейрогенная) теорія атеросклерозу. Справа в тому, що теоретичні погляди авторів прототипною і аліментарної моделі атеросклерозу Анічкова-Халатова розійшлися. Якщо перший надавав велике значення екзогенної холестеринової навантаженні і інфільтративного механізму, то другий вважав, що атеросклероз виникає і в результаті нейроендокринних механізмів обміну ендогенного холестерину, модифікувавши інфільтративну теорію в інфільтративно-комбінаційну.

Перші докази правоти С.С. Халатова були отримані Н.Т. Шутовою і П.В. Горізонтова (1940), які продемонстрували, що різні впливу на ЦНС викликають глибокі порушення обміну холестерину, навіть без надлишку цього стероїду в дієті. В.П. Горизонтів і С.С. Халатов висунули гіпотезу про роль ЦНС як депо, що постачає надлишком холестерину кров при нервовому напруженні. У роки Великої Вітчизняної війни Ф. Благо показав, що у померлих в'язнів нацистського табору Дахау, що піддавалися тяжким хронічним стресів, виражений атеросклероз був присутній навіть, незважаючи на різке збіднення їх тюремної дієти холестерином і насиченими жирами. Пізніше, розвиваючи ідеї С.С. Халатова, була створена оригінальна модель відтворення атеросклерозу у травоїдних і м'ясоїдних тварин за допомогою хронічного стресу (за термінологією того періоду, «нервового напруження і перенапруження»), або шляхом комбінації нейрогенного фактора і ендокринних порушень (гіпотиреозу, або кастрації) без аліментарної ліпідного навантаження. Стрессорной за своїм змістом була і модель атеросклерозу, отримана у кроликів шляхом тривалої іммобілізації тварин.

  4. Генетична модель атеросклерозу, по Ватанабе, була відтворена на чистій лінії гомозиготних кролів з дефектом рецептора апо-В/Е-завісімих ліпопротеїдів, аналогічним що спостерігається у пацієнтів з сімейною спадковою гіперхолестеринемією (ГЛП IIa). У таких тварин без будь-якої ліпідного навантаження рівень холестерину в крові виявився підвищений в 6-13 разів, у порівнянні з нормальним. Важкий атеросклероз, дуже схожий по морфології на людський, розвивався вже протягом 2-3 місяцях життя, а через 5 місяців реєструвалася ІХС. Тварини гинули від інфаркту міокарда, не доживши до трирічного віку. Модель Ватанабе з'явилася яскравим підтвердженням справедливості уявлень М. Брауна і Дж. Гольдштейна про взаємодію клітин судинної стінки і атерогенних ліпопротеїдів.

  5. Атеросклероз отриманий у трансгенних мишей, яким пересаджений ген аномального апопротеина Е, що ще раз доводить роль спадкових дислипопротеинемий в генезі даного захворювання.

  Ряд авторів розробив моделі атеросклерозу, засновані на парентеральному введенні атерогенних ліпопротеїдів. Ці моделі важливі як свідчення певної ролі імунологічних процесів і пошкодження ліпопротеїдних частинок у розвитку атеросклерозу.

  6. Вітчизняні дослідники показали можливість відтворення атеросклеротичних уражень судин у кроликів шляхом імунізації їх липопротеидами. Виявилося, що атеросклероз виникає і при щоденному парентеральному введенні протягом 6 місяців ліпопротеїдів (ЛПНЩ і ЛПДНЩ) хворих кроликів, які отримували харчову холестеринову навантаження, здоровим тваринам.

  7. Існує модель атеросклерозу X. Баумгартнера, заснована на прискоренні атеросклеротичного процесу в посудині, деендотелізірованном за допомогою катетера з надувним гумовим балоном. Автор вважав основним фактором збільшення інфільтрації судини липопротеидами при знятті ендотеліального бар'єру. Згодом було встановлено, що в ході таких маніпуляцій розвивається артеріїт, і звільняються цитокіни, в тому числі тромбоцитарні фактори росту, що сприяють проліферативної-склеротичного відповіді судинної стінки, а максимальне накопичення ліпопротеїдів йде якраз не пасивним шляхом при відсутньому ендотелії, а в фазу регенерації ендотеліоцитів . Важливо відзначити, що розвиток атеросклерозу по даній моделі гальмується при введенні тварині антитромбоцитарної сироватки.

  8. Деякі інші моделі атеросклерозу, оттеняющие роль тромбогенних факторів і моноклональних процесів в його розвитку представлені в розділі «Патогенез атеросклерозу».

  Основним результатом моделювання атеросклерозу і безлічі епідеміологічних досліджень було виділення факторів ризику цієї хвороби.

  В даний час встановлено зв'язок атеросклерозу з 246 різними факторами ризику. Деякі з них практично не підлягають профілактичної корекції або скасування, наприклад, приналежність до чоловічої статі, наявність ряду невиліковних генетичних захворювань (деяких дислипопротеинемий, гомоцистинурии, порфірії). Нічого не поробиш і з такою виразною тенденцією, як почастішання і обтяження атеросклерозу з віком. Однак багато важливі фактори ризику піддаються превентивним впливів, тому для лікаря важливо бути поінформованим про етіологію і ранніх ознаках атеросклерозу. Головними серед них слід вважати (5)

  1. Дисліпопротеїнемії (як спадкові, так і придбані),

  2. Гіпертензія (особливо, у осіб старше 50 років),

  3. Куріння (притому, в першу чергу, сигарет),

  4. Цукровий діабет, особливо, інсулінозалежний тип,

  5. Належність до чоловічої статі.

  У списку основних м'яких факторів ризику значаться ожиріння (особливо абдомінального типу), гіподинамія, хронічний стрес і змагально-стресорні тип життєдіяльності, по Фрідману, гіперурикемія, переїдання солодкого, гиперинсулинизм, гіпергомоцистеїнемія та фолаціновий гіповітаміноз, гіпервітаміноз D, використання пероральних протизаплідних засобів, м'яка вода , геохімічні особливості, пов'язані із забезпеченістю організму поруч мікроелементів, тромбофілітіческіе стану і т.д.

  Дисліпопротеїнемії. Головними серед них є:

  1. Високий вміст апопротеина (а).

  2. Генетичні аномалії інших апопротеинов, зокрема, апопротеина Е при гіперліпопротеїнемії (ГЛП III), апопротеинов, кодованих 11-ої хромосомою при гіпоальфа-ліпопротеїнемія.

  3. Високий рівень ЛПНЩ (при ГЛП IIа і IIb типу), ЛППП (при ГЛП III типу), ЛПДНЩ (при ГЛП IIb типу, а також, меншою мірою, ГЛП IV і V типу) і, нарешті, залишкових частинок ХМ (при ГЛП III типу).

  4. Зниження рівня ЛПВЩ.

  ГЛП з підвищенням загального та вільного холестерину набагато атерогенное, ніж ті, при яких підвищується тільки рівень тригліцеридів, хоча й останні не позбавлені атерогенного потенціалу. Ефіри холестерину неатерогенни. Не можна недооцінювати значення добре доведеного положення, що патологічні якісні модифікації ліпопротеїдних частинок - окислення, гликозилирование, ацетилювання, збагачення лізолецітіна і вільним холестерином, приєднання до апопротеїнів аутоантитіл - значно посилюють атерогенность ЛП, так як спосіб їх взаємодії з клітинами судин при цьому не змінюється. Атерогенность дислипопротеинемий посилюється при нестачі поліенових w-ненасичених жирних кислот, а також антиоксидантів в ЛП, оскільки ліпіди таких ЛП більш схильні окислювальним і іншим трансформаціям.

  Багато факторів ризику, перераховані окремо, частково опосередковують свій атерогенний потенціал через дисліпопротеїнемії. Такі, наприклад, викликають ГЛП:

  - Цукровий діабет,

  - Стрес,

  - Ожиріння,

  - Гиперурикемия,

  - углеводистой дієта,

  - Протизаплідні засоби,

  - Гіподинамія,

  - Куріння.

  Всі вони провокують гіпо-?-Ліпопротеїнемія. Встановлено зв'язок між зниженням вмісту волокон клітковини в їжі і частотою атеросклерозу, що пояснюється здатністю харчових волокон стимулювати розвиток еубактеріальних флори кишечника, знижує всмоктування холестерину і полегшує його виведення. Всі ці фактори мають, мабуть, і власним атерогенним дією, незалежним від дислипопротеинемий.

  Гіпертензію як фактор ризику атеросклерозу вперше сформулював А.Л. М'ясників. Він розцінював атеросклероз і гіпертонічну хворобу як «вельми близькі за своїм походженням захворювання, можливо, навіть представляють собою варіанти перебігу процесу із загальною етіологією». У зв'язку з цим, їм підкреслювалася роль загальних патогенетичних ланок цих хвороб (хронічний стрес), а також їх взаємний вплив. Гіпертензія підвищує ризик розвитку атеросклерозу у зв'язку з посиленням інфільтрації судинної стінки ЛП при підвищеному тиску. Велике значення має і пошкодження ендотелію гемодинамічними факторами, необхідне для початкової активізації проникнення ЛП в судинну стінку і для стимуляції тромбоцитарних факторів атерогенезу. Гіпертензія сприяє гіпертрофії гладком'язових клітин судини (ГМК) і виробленню в них сполучнотканинних білків, а, можливо, і гіперплазії ГМК одному з основних подій атерогенеза. З іншого боку, атеросклероз, особливо каротидних і ниркових артерій, порушує роботу стабілізуючих механізмів регуляції артеріального тиску і сприяє гіпертензії.

  Імовірність ІХС зростає пропорційно підвищенню АТ, причому будь-якого критичного рівня тиску немає. При артеріальному тиску 160/95 чоловіки мають ризик ІХС у 5 разів більше, ніж при тиску 140/90. Досить істотне значення має підвищення діастолічного тиску. Гіпертензія у вікових групах старше 45 років більш важлива як фактор ризику ІХС та інсульту, ніж дисліпопротеїнемія. Доведено, що успішне лікування гіпертензії знижує швидкість розвитку атеросклерозу і ризик його ускладнень. У зв'язку з взаємовідносинами гіпертензії та атеросклерозу великий інтерес представляють нові дані про існування однотипного порушення - патології водень-натрієвого протівопереносчіка при ряді атерогенних порушень - есенціальнійгіпертензії, гіперурикемії, андроїдному ожирінні, инсулинрезистентности, в структурі так званого Х-синдрому.
трусы женские хлопок
 Очевидно, при порушенні транспорту цих катіонів змінюється характер взаємодії клітин судинної стінки і ЛП частинок.

  Куріння як фактор ризику атеросклерозу опосередковує свою згубну дію декількома шляхами.

  1. У курящих менше виробляється антиатерогенних ЛПВЩ.

  2. Куріння призводить до пошкодження ендотелію компонентами диму.

  3. У курящих виявлені в підвищених титрах аутоантитіла до ендотелію.

  4. Тютюновий дим містить мутагени, що викликають соматичні мутації ГМК.

  5. Куріння супроводжується гіпоксією, пов'язаної з нею карбоксігемоглобінеміей.

  6. Супутня паління гіпоксія знижує швидкість деградації ЛПНЩ.

  Комплекс цих механізмів впливає на ситуацію таким чином, що особи, що викурюють більше 10 сигарет в день, мають потроєний ризик атеросклерозу. При викурюванні пачки сигарет в день тютюнова залежність збільшує смертність на 70-100%, а смертність від ІХС - на 200%. Особливо небезпечним щодо прискорення розвитку ІХС є куріння сигарет для жінок у віці старше 35 років, які застосовують пероральні протизаплідні засоби. При курінні особливо зростає швидкість розвитку атеросклерозу нижніх кінцівок, наприклад, підколінних. Частота облитерирующих захворювань артерій нижніх кінцівок серед некурящих в сотні разів нижче.

  Цукровий діабет. Він є важливим комплексним фактором ризику атеросклерозу. При наявності діабету ризик ІХС зростає в два рази. Вірогідність розвитку ішемічних артеріопатії нижніх кінцівок у пацієнтів, хворих на діабет, майже в 150 разів вище, ніж в осіб з нормальним обміном глюкози. Не більше 5% осіб без цукрового діабету і цілих 75% хворих на цукровий діабет страждає від ранніх проявів атеросклерозу, що починається у віці до 40 років. Вважають, що при тривалості явного цукрового діабету 10 років і більше всі пацієнти мають виражений атеросклероз. Атерогенним є будь-який тип цукрового діабету, але особливо атеросклеротичні поразки характерні для інсуліннезалежного цукрового діабету II типу (ІНЦД II). Не менше половини хворих цієї форми хвороби помирають від наслідків прискореного атеросклерозу, який в діабетології відомий як діабетична мікроангіопатія. Інфаркт міокарда - найчастіша причина смерті пацієнтів з ІНЦД.

  Механізми прискорення цукрового діабету при атеросклерозі множинні.

  1. Інсулін сприяє відкладенню жиру в жировій тканині і зниження його утилізації. Механізми цього множинні і не зводяться тільки до заощадження жиру шляхом посилення катаболізму екзогенної глюкози. Тому при ІЗЦД I через дефіцит інсуліну буде розвиватися схуднення, а при ІНЦД внаслідок надлишку інсуліну - ожиріння.

  2. При ІЗЦД і ІНЦД різко збільшується швидкість ліполізу і зміст неестеріфіцірованних жирних кислот у крові. Жири, що звільняються липоцитов, ресинтезіруются в гепатоцитах, і тому обидві форми діабету призводять до стеатозу печінки. При ІЗЦД спостерігається ожиріння печінки, незважаючи на загальне схуднення. Ліпіди можуть становити до третини ваги печінки хворих на діабет. Внаслідок цього діабет, особливо ІНЦД, часто супроводжується ГЛП IV типу (з накопиченням в крові ЛПДНЩ). Через зниження стимулируемой інсуліном активності липопротеиновой ліпази при ІЗЦД може бути ГЛП I типу (персистування хиломикронов), так само як і поєднання I і IV типів, классифицируемое як ГЛП V типу. Велике значення має виявлене при ІЗЦД підвищення концентрації особливо атерогенного ЛП (а), стимулюючого тромбогенезу і коагуляцію.

  Але гіперліпопротеїнемія лише частково пояснює прискорення розвитку атеросклерозу при діабеті. Даний недуга служить фактором ризику атеросклерозу не тільки в силу ГЛП, а й через властивих йому гіперглікемії, особливостей гемостазу, підвищеного артеріального тиску. Певне значення при ІНЦД має сам гиперинсулинизм. Атерогенное і деякі застосовувані при діабеті ліки.

  В умовах гіперглікемії білки, в тому числі ЛП плазми крові і судинної стінки, легко піддаються глікірованія. ЛПНЩ, піддані неензіматіческого глікірованія, в порівнянні з нативними ЛПНЩ набагато більш активно захоплюються клітинами судинної стінки, особливо макрофагами, через «сміттєві» рецептори без належного адаптивного відповіді на вступник надлишок холестерину.

  Відкладення холестерінсодержащіх матеріалу в судинній стінці прискорюється. Водночас глікірованіе ЛПВЩ призводить до вкорочення часу їх життя і зниження їх концентрації, відповідно, гальмується дренаж холестерину.

  Глікірованний молекули волокнистих білків сполучної тканини судинної стінки захоплюють і фіксують ЛПДНЩ і ЛПНЩ більш активно, ніж у індивідуумів без цукрового діабету.

  На думку Стейнерів, сама глюкоза може мати і атерогенное дію, незалежне від глікірованія компонентів судинної стінки: в культурі ендотеліоцитів високі концентрації глюкози інгібують проліферацію. Не виключено, що це порушує регенерацію мікроушкоджень ендотелію у хворих на цукровий діабет і сприяє інфільтрації артерій липопротеидами і тромбогенеза.

  Гіперінсулінемія - важливий самостійний фактор ризику атеросклерозу, адитивної по відношенню до гіперглікемії, гіперхолестеринемії, гіпертензії, і незалежно від них. Надлишок інсуліну веде до прискорення розвитку атеросклерозу навіть при відсутності гіперглікемії і цукрового діабету, наприклад у хворих з інсуліномою. Вважається, що надлишок інсуліну прискорює проліферацію клітин судинної стінки. Інсулін сприяє затримці натрію і води в організмі, а, значить, і гіпертензії, прискорюючою атерогенез. При гиперинсулинизме збільшується продукція ЛПДНЩ і ЛППП, інсулін прискорює поглинання ЛПНЩ людськими фібробластами в культурі клітин. Інсулін робить в культурі клітин гонад прямий стероідогенних ефект. Є дані, що атерогенное дія притаманна, в основному, надлишку інсуліну при підшкірному введенні, так як гормон при цьому не проходить через печінку.

  Важливим додатковим фактором, сполучаються діабет і атеросклероз, може бути своєрідність стану системи гемостазу при цукровому діабеті. Відзначається надлишкова схильність до тромбоутворення. Активація тромбоцитів може призводити до появи в плазмі та стінці судин медіаторів проліферації, що підсилюють мітогенез ГМК і синтез ними компонентів базальних мембран - колагену і глікозаміногліканів. Все це прискорює утворення атером. Показано, що тромбоцити хворих на цукровий діабет, на відміну від тромбоцитів здорових осіб, здатні виділяти фактори, що викликають посилену проліферацію ГМК судин. Сироватка крові хворих на цукровий діабет містить ці фактори і підсилює коллагенеза в культивованих ГМК. Рівень ростових факторів у сироватці хворих ІЗЦД пропорційний ступеню гіперглікемії. Хронічна гіперглікемія може збільшити синтез тромбоксану А2 і пригнічувати продукцію простацикліну тромбоцитами і судинної стінкою. Це сприяє тромбофіліческіе синдрому, підвищеної адгезивности та агрегації тромбоцитів при діабеті. В аорті і коронарних артеріях тварин і людей, хворих на діабет, знижена продукція антітромбогенного вазоділататора NO (окису азоту) і збільшений синтез ендотеліну-1, який надає констрікторний ефект на судини і стимулюючого мітотичний активність ГМК при атерогенезе. Тому атеросклеротичні бляшки у хворих не тільки прискорено формуються, але і частіше призводять до більш вираженим судинним спазмів, зокрема, коронарних нападів. Зниження швидкості кровотоку і часті різкі перепади рівня цукру при діабеті приводять до мобілізації адреналіну, спазмування судинних стінок і гіпоксії, що вносить свій внесок в патогенез ускладнень атеросклерозу. Д. Стаут вказує на застосування сорбіту як на додатковий фактор ризику атеросклерозу при ІНЦД, оскільки сорбітол підсилює проліферацію ГМК і їх піняву трансформацію.

  Пол. Повсюдно атеросклероз швидше розвивається у чоловіків. Належність до сильної статі вважається значним фактором ризику в усіх вікових групах до 65 років. Між 35 і 55 роками чоловіки в США, наприклад, в 5 разів частіше вмирають від ІХС, ніж жінки. Ризик кілька вирівнюється в групах, відповідних клімактеричного періоду, а після 65 років він однаковий, причому частота НЕ інфарктних форм ІХС у жінок стає навіть трохи вище, ніж у їхніх однолітків-чоловіків. Попри відомий внесок, який вноситься в цю «статеву асиметрію» атеросклерозу дещо більшим поширенням куріння, гіпертензії, змагально-стрессирующего способу життя серед чоловіків, вирішальне значення має різниця в концентраціях статевих стероїдів. Естроген сприяє продукції антиатерогенних ЛПВЩ, рівень яких у чоловіків істотно нижче. Андрогени збільшують рівень ЛПНЩ. Кастрація у чоловіків і у самців піддослідних тварин призводить до зниження коефіцієнта атерогенності плазмових ЛП. Естроген сприяє прискоренню окислення холестерину печінкою, а андрогени гальмують ці процеси. Під впливом естрогенів кількість рецепторів ЛПНЩ у печінці зростає.

  Не зовсім ясно, як ув'язати з даними про антиатерогенного жіночих статевих гормонів свідоцтва гінекологів про стимулюючий дії естрогенів на розвиток гладком'язових пухлин і гіперплазії гладких м'язів матки. Відомо, що джерелом таких міом часто бувають саме судинні гладком'язові клітини, а при атеросклерозі велике значення також має якраз гіперплазія і піниста трансформація мігрували в інтиму гладком'язових клітин. Можливо, естрогени і патологічні ліпопротеїди включають різні і, багато в чому, альтернативні шляхи проліферативної відповіді цих клітин-мішеней.

  Огрядність підвищує ризик розвитку атеросклерозу, особливо у молодих людей, у вікових групах до 50 років. Її дія пов'язують з ГЛП, гіподинамією, гіпертензією та інсулінорезистентністю, які пов'язані з ожирінням.

  Низька жорсткість води сприяє активізації кальцій-затримують і натрій-зберігаючих механізмів клітин і відома як фактор ризику гіпертензії, а через неї - і атеросклерозу. У Європі найвищої частотою ІХС відрізняються райони із самою м'якою водою. Серед них - Фінляндія, Карелія і Санкт-Петербург.

  Дієтичні особливості як фактор ризику атеросклерозу по ходу викладу вже неодноразово порушувалися в розрізнених вигляді. Немає необхідності повторюватися, тому тут лише підсумуємо, що атеросклерозу сприяють дієти, багаті на холестерин, насиченими жирами і легкозасвоюваними вуглеводами, а також бідні полиеновой кислотами, харчовими волокнами, антиоксидантами і деякими незамінними факторами.

  Про важливість незамінних поліенових кислот вже говорилося. В даний час велику увагу привертає питання про гомоцістенеміі як ендотеліотоксіческом атерогенное факторі. У зв'язку з цим вважається, що нормальна харчова забезпеченість метіоніном, фолацином, кобаламина, вітаміном В6 - тобто факторами, істотними для обміну цистеїну і цистину, сприяє попередженню атеросклерозу. У той же час, є дані про атерогенності гіпервітамінозу D. Гіполіпопротеїнемічними активність вітаміну РР доведена фармакологічно і використовується в терапії.

  Багато фахівців вказують на прискорення окисної трансформації ЛП і атерогенеза при нестачі харчових антиоксидантів, особливо, жиророзчинних (токофероли, лікопен та інші).

  Нарешті, до темпів атерогенеза, безумовно, мають відношення деякі мікроелементи. Наводяться переконливі дані про атерогенності дефіциту ванадію. Відомо, що райони з біогеохімічної браком селену, що входить в активний центр супероксиддисмутази (ключового елемента антиоксидантної системи клітин) характеризуються високий пораженностью атеросклерозом і низькою середньою тривалістю життя. На першому місці і щодо низького вмісту селену, і по ураженості атеросклерозом варто зокрема Східна Фінляндія. Є відомості про роль надлишку свинцю і нестачі хрому в підвищенні ризики розвитку атеросклерозу. Але, в цілому, роль мікроелементів у атерогенезе вивчена ще недостатньо.

  Патогенез атеросклерозу. Ще в XVIII столітті А. Галлер виявив «жирові відкладення в стінці артерій», які назвав Атероми. Задовго до виділення атеросклерозу як самостійної нозологічної форми К. Рокитанський, описавши атеросклеротичні ураження інтими аорти, витлумачив їх як результат їх «Інкрустації» фібрину і компонентів тромбів в судинну стінку з крові - теорія діскразіі. Чудовими здогадками віденського патолога були ідеї про плазмовому, а не судинному походження «нашарувань», які він виявив (і досі найважливішою ланкою атерогенезу вважається саме плазмова інфільтрація судинної стінки липопротеидами), а також думку про зв'язок між згортанням крові та генезом цих утворень. До певної міри, це було передбачення розробленої пізніше і увійшла в сучасну інтегральну концепцію тромбогенной теорії атерогенезу.

  Р. Вірхов, навпаки, дотримувався думки, що атеросклеротичні зміни викликаються внутрішніми процесами в самій судинній стінці і вважав важливими для їх виникнення механізми запалення. Він навіть дав процесу назву «деформуючий вузловий артеріїт». За його теорії, відбувається нутритивная роздратування клітин інтими, а потім - дистрофія і жирова дегенерація. Ю. Конгейм, розвиваючи ці погляди, трактував атеросклероз як повільно протікає хронічне запалення судинної стінки, з виходом у склероз, жирову дистрофію і кальциноз. У своїй подальшій еволюції вчення про атеросклероз успадкувало цілком обгрунтовану думку засновника целлюлярной патології про вирішальний внесок самих клітин судинної стінки в походження атером, а також про велику роль запальних цитокінів, активованих макрофагів і чинниках зростання при атерогенезе. І понині існує погляд на атеросклероз як особливу форму хронічного продуктивного запалення, супроводжуваного відкладенням ЛП або ж індукованого ЛП.

  Таким чином, час показав, що в чомусь були праві обидва непримиренних полеміста, і сучасні концепції трансформували елементи і поглядів К. Рокитанского та теорії Р. Вірхова.

  Велике значення в становленні теоретичних уявлень про механізми атеросклерозу мали уявлення Р. Тома, надавав вирішальну роль в атерогенезе гладким м'язам судин, і А. Йореса, вірно визначив інтиму як місце локалізації початкових поразок і ключових подій при атеросклерозі. Після виділення Ф. Маршаном атеросклерозу як форми артеріосклерозу, пов'язаної з накопиченням ліпідів, центр досліджень перемістився в область встановлення природи ліпідних відкладень в атеромах. Як вже зазначалося, при обговоренні експериментальних моделей атеросклерозу доведено, що основним ліпідом, бере участі у атерогенезе, є холестерин. С.С. Халатов і М.М. Анічков експериментально довели, що харчовий холестерин може грати центральну патогенетичну роль у розвитку атеросклерозу. В результаті цього з'явилася інфільтраційна теорія атерогенезу М.М. Анічкова. Відповідно до цієї концепції, атеросклероз розвивається в результаті перевищення надходження харчового холестерину, використовуваного для енергетичних цілей безсудинних зоною артерії (інтиму і внутрішньої третю медії), над його утилізацією, при недостатності дренажної функції vasa vasorum і лімфатичних судин. Це веде спочатку до «Ліпоїдоз», а потім до реакції на нього. Морфогенез атеросклерозу був детально вивчений з позицій даної теорії В.Д. Цінзерлінга та іншими авторами, в результаті чого склалося применявшееся багато років класичне розподіл атеросклеротичних уражень на послідовно змінюють один одного стадії: ліпідні плями, атеросклеротичні бляшки (ліпідні і фіброзні) і ускладнені ураження, включаючи атерокальциноз, і виразка бляшок. Згодом з'явилися уявлення, розвинені А.Л. Мясниковим, А. М. Віхерта, про існування ще й ранньої, Доліпідна стадії, що включає зміни ендотелію і попередньої Ліпоїдоз. Склався розподіл мікроскопічної картини атеросклеротичних уражень на доліпідні зміни, ліпосклероз, атероматоз і атерокальциноз.

  Вже в ранній період розвитку інфільтраційної теорії її автори писали про важливість для атерогенеза не так самої концентрації холестерину, скільки його співвідношень з лецитином і білками плазми, передбачаючи відкриття ролі ЛП у долі холестерину. Пізніше Н. Н. Анічков і, в першу чергу, С. С. Халатов трансформували інфільтративну теорію в інфільтративно-комбінаційну, придающую вирішальне значення в атерогенезе не харчових холестерину, а долю ендогенного холестерину, яка порушується в залежності від білок-ліпідних взаємин в крові і від розладу дії нейроендокринних регуляторних механізмів. Надалі, після виділення різних класів ЛП і відкриттів Д.С. Фредеріксон (дані Таблиці 6), який описав атерогенні і неатерогенние гіперліпопротеїнемії, стало ясно, що інфільтрація судинної стінки холестерином відбувається в складі ЛП, які й визначають метаболічний результат дії холестерину на клітини судинної стінки. Інфільтративно-комбінаційну теорію атерогенеза, стосовно до уявленням про ЛП, доповнив і розвинув Дж. Пейдж. Завдяки дослідженням М.Д. Хост, яка визначила походження характерних для атеросклеротичних уражень пінистих клітин, стало ясно, що, відповідь гладком'язових елементів артерій на ЛП, їх міграція, проліферація, здійснення ними ендоцитозу ЛП та їх синтетична активність мають центральне значення для морфогенезу атеросклерозу.



  Таблиця 6

 Класифікація гиперлипопротеидемий







  Наприкінці 40-х років Ж.Б. Дьюгід (1946) виступив з точкою зору, яка відроджує тромбогенного теорію атерогенеза. Він вважав еволюцію атером процесом інкрустації та організації микротромбов і фібринових мас. Автор спирався на дані про зміни ендотелію на ранніх стадіях розвитку атеросклерозу, що передують Ліпоїдоз. Згодом ряд нових відкриттів підтвердили право тромбогенной теорії на актуальність і показав, що тромботические фактори, принаймні, повинні розцінюватися як невід'ємне патогенетичне ланка атерогенеза, навіть при визнанні примату патологічних ЛП як пускового фактора всього процесу. Тут величезне значення мали спостереження за реципієнтами внутрісерцевих аутотрансплантатов v. saphenae magnae, в яких пошкодження ендотелію високим коронарним тиском і подальший атеросклероз розвиваються без будь-якої ГЛП. Більш того, прихильникам тромбогенной теорії вдалося показати, що у карликових лабораторні свиней, взагалі кажучи, схильних атеросклерозу за моделлю М.М. Анічкова і С.С. Халатова, процес гальмується, і успішного моделювання не виходить, якщо є хвороба фон Віллебранда і порушення функцій тромбоцитів. Розвиток експериментального атеросклерозу гальмується також ліками, які інгібують тромбоцитарні функції. У 70-х роках було встановлено, що тромбоцити при взаємодії з ЛП хворих атеросклерозом можуть виділяти фактори росту для гладком'язових клітин і, таким чином, знайшовся міст, що зв'язує воєдино дві, до цього непримиренні, здавалося б, альтернативні теорії атерогенезу.

  Сучасний (синтетичний) варіант інфільтративно-комбінаційної теорії атеросклерозу з'явився через необхідність врахувати факти, здобуті в руслі розвитку тромбогенной теорії, а також відомості про Доліпідна зміни в інтимі, не відмовляючись від наріжного положення «безатерогенних ЛП НЕ БУДЕ атеросклерозу», яке було з новою силою підтверджено завдяки роботам, які розкрили механізми рецепторно-ендоцітотіческіх взаємодій ЛП і клітин судинної стінки. Цю концепцію вперше у розгорнутому вигляді сформулювали Р. Росс, А. Гломтсет, А. Готто і Р. Джексон і охарактеризували її як теорію відповіді ушкодження.

  Випереджаючи її детальну характеристику, наводимо сучасну класифікацію атеросклеротичних уражень у людини.

  Тип I - початкові поразки, характеризуються змінами в ендотелії і наявністю окремих пінистих клітин макрофагального походження.

  Тип II - ліпідні смужки характеризуються, переважно, внутрішньоклітинним депонуванням ліпідів у скупченнях пінистих клітин макрофагального і гладком'язового генезу.

  Тип III - перехідні поразки, подібні з II, але мають деяку кількість позаклітинних ліпідних депозитів.

  Тип IV - атероми розташовують значним ядром позаклітинних ліпідів.

  Тип V - фіброатероми, відрізняються наявністю фіброзної «кришки» над ліпідним ядром, можуть кальцифікуватися або бувають, переважно, фіброзними. Фіброатероми зростають за рахунок проліферації гладком'язових елементів і синтезу ними колагену, еластину і глікозаміногліканів.

  Тип VI - ускладнені ураження, мають поверхневі дефекти, вторинне тромбоутворення, ростуть за участю механізмів крововиливів і интрамурального тромбозу, часто проникають в медію. Виникають не тільки з поразок типу V, але і типу IV.

  Клінічні симптоми ускладнень атеросклерозу характерні тільки для V-VI типів, а іноді можуть бути при багатьох ліпідами і активними макрофагами ураженнях типу IV. I-III типи поразок, як правило, протікають субклинически.

  Морфологічні основи теорії відповіді ушкодження і стоять за морфогенезом поразок механізми нині видаються таким чином.

  Атеросклероз охоплює найбільшою мірою ряд артеріальних судин, в яких найсильніше виражена механічне навантаження на стінку. У першу чергу, це абдомінальна аорта, що знаходиться, за влучним висловом В. Кумара, «між молотом пульсу і ковадлом хребта». Потім, за зменшенням ступеня, йдуть артерії коронарні, підколінної, стегнова і тібіальная, грудна аорта та її дуга, сонні артерії і артерії віллізіева кола.

  В уражених артеріях можуть бути виділені доліпідна, рання ліпідна, пізня і ускладнена стадії атерогенеза.

  Ранні ураження спостерігаються з початку першої декади життя. Це доліпідні зміни інтими (які виявляють навіть в артеріях однорічних дітей), ліпідні плями і ліпідні смужки.

  Доліпідні зміни неспецифічні, тобто можуть викликатися як самої гіперліпопротеїнемією, так і іншими факторами: гіпертензією, коливаннями гемодинамічних характеристик потоку крові в місцях біфуркації вигинів, звужень і розгалуження судин, близько напівмісячних клапанів («shear stress»), курінням, імунопатологічними реакціями, гіпоксією , вірусною інфекцією, бактеріальними ендотоксинами, гіпервітамінозом D, іншими отрутами, наприклад, свинцем і кадмієм.
 Велике значення надають прямий ендотеліотоксічності гомоцистеїну, оскільки при гіпергомоцистеїнемії та гіповітамінозі по фолацину та іншим вітамінам, які беруть участь в утилізації цього метаболіту, атеросклероз різко прискорюється. Так чи інакше, істотно те, що для запуску атерогенезу не потрібно явної десквамації ендотелію. Досить активації ендотелію та експресії на його поверхні, під впливом багатьох перерахованих вище факторів, зокрема, лізофосфатіділхоліна, патологічних ЛП часток, молекул клітинної адгезії.

  Це створює на поверхні ендотелію зони підвищеної клейкості і проникності. Зовні цей процес може проявлятися в розпушенні і истончении (аж до зникнення) захисного глікокалекса на поверхні ендотеліоцитів. Межендотеліальних щілини розширюються. Везікуляция цитоплазми ендотеліальних клітин свідчить про посилення ендоцитозу і трансцитозу. Суб'ендотеліальний шар інтими набрякає, відбувається роз'єднання його клітин і волокон. Деякі автори, розглядають механізми Доліпідна стадії, підкреслюючи роль накопичення в інтимі глюкозамііогліканов, здатних зв'язуватися в комплекси з ЛП, і поява плоских пристінкових нашарувань лейкоцитів і тромбоцитів над вікнами активного ендотелію.

  Відбувається не тільки адгезія, але і посилене проникнення моноцитів в інтиму, де вони поводяться як активовані макрофаги. Макрофаги і ендотелій, а при десквамації ендотелію на ранніх або наступних стадіях атерогенезу також і активовані тромбоцити виробляють ряд медіаторів запалення, серед яких ендогенні окислювачі та фактори росту, хемоаттрактанти та інгібітори міграції гладком'язових клітин. Все це, в сукупності, представляє, по X. Стер, I тип змін - стадію початкових поразок.

  Під впливом ендогенних окислювачів ЛПНЩ і ЛПДНЩ, проникнення яких в інтиму посилилося ще на стадії дисфункції ендотелію, піддаються трансформації, зокрема, окислювання і взаємодії з продуктом активації кров'яних пластинок - малонового діальдегіду. Ці похідні ЛП (а при дії інших факторів ризику - також глікірованний і ацетильовані ЛП), посилено захоплюються «сміттєвими» рецепторами макрофагів і мігруючих з медії гладком'язових клітин, що трансформуються під дією місцевих цитокінів і ЛП в макрофагоподобние міоінтімаціти. Макрофаги при цьому набувають пінистий вигляд.

  ГМК теж здатні до нерегульованого захопленню ЛП атерогенних класів без участі апо-В-чутливих рецепторів. Саме цей варіант виступає на перший план при дефектах специфічної рецепторної системи регуляції ендоцитозу ЛП, зокрема:

  1. Відсутність, дефіцит, блокада апо-В-рецепторів, затримка інтерналізації комплексів ЛП-рецептор.

  2. Різко підвищений приплив ЛП в судинну стінку.

  3. Видозміна ЛП частинок.

  4. Недостатнє виведення ЛП матеріалу із стінки судини.

  Трансформацію гладких міоцитів (ГК) в перевантажені ліпідами клітини вдається отримати in vitro під дією ЛП хворих на ІХС, але не ЛП здорових донорів. Але in vivo завдяки наявності цитокінів, станься класичний масовий перехід ГМК в макрофагоподобние клітини, які насичуються ЛП шляхом нерегульованого ендоцитозу, вичерпують ресурси лізосомальної холінестерази і ацілхолестерін-ацілтрансферази гладкого ЕПР, навантажуються спочатку екзогенним холестерином (в яких спершу переважає олеат), а потім - і вільним холестерином. Це призводить до появи пінистих клітин - характерних елементів ліпідних плям і смужок. Ліпідні плями - це не підносяться над поверхнею ендотелію, жовтуваті точки до 1,5 мм, м'якої консистенції. До початку другої декади життя вони можуть переходити в подовжені освіти шириною 3 і довжиною до 15 мм, іноді злегка підняті над ендотелієм. Це ліпідні смужки. І ті, і інші представляють скупчення пінистих клітин міоцітарного і макрофагального походження, в яких рясніють і внутрішньоклітинні ліпіди, багаті олеатом холестерини. Поруч знаходяться лімфоцити (як CD4 +, так і CD8 +). У даній стадії не відзначається великих скупчень позаклітинних ліпідів, хоча можуть з'являтися внаслідок загибелі пінистих клітин їх окремі екстрацелюлярний краплі. Міоінтімаціти не синтезують значних кількостей компонентів міжклітинної речовини, але по периферії утворень проліферують.

  Дана картина відповідає, по X. Стери, II типу змін. Вона супроводжується зростанням поразок за рахунок акумуляції ЛП, і, навіть за відсутності додаткових факторів ризику, досягає яскравої вираженості у другій-третій декадах життя. Ця стадія змін зустрічається дуже часто в артеріях молодих людей і навіть дітей, причому в тих регіонах, де ускладнення атеросклерозу є рідкістю. Отже, лише меншість цих поразок переходить у більш глибокі стадії процесу і дає атероми. Інші можуть персистувати або піддаватися зворотному розвитку.

  Останнім часом з'явилися спостереження, які реанімують цитовані вище погляди Р. Тома, згідно з якими лише ті ліпідні плями і смужки переходять у глибокі атеросклеротичні ураження, які знаходяться над зонами початкової адаптивної м'язово-еластичної гіперплазії інтими. Подібні ділянки були виявлені ще в 1960 р. практично у всіх плодів старше 14-тижневого віку, а А.С. Дауд показав, що вони виникають в ділянках найбільшою біомеханічної навантаження і порахував їх locus minoris resistentiae для майбутнього прогресування атером. Очевидно, це стигми підвищеної місцевої продукції трансформирующих клітини інтими цитокінів.

  Наступні стадії поразок відносяться вже до глибоких або пізнім. До них належать перехідні ураження (проміжний тип III, по X. Стер, або ліпосклероз, за ??традиційною термінологією Анічкова-Цінзерлінга, атероми - атероматозний тип IV, по X. Стер), фіброатероми і фіброзні бляшки (варіанти фіброатероматозного типу, по X. Стер ). Вирішальними відзнаками глибоких поразок є:

  1. Наявність значних скупчень позаклітинних ліпідів (починаючи зі стадії III). Поступово відкладення екстрацелюлярний ліпідів збільшується, і в них підвищується частка вільного холестерину і ефірів холестерину, близьких до плазмових за складом - лінолеат холестерину. На стадії IV атерома вже має ліпідним ядром.

  2. Активна проліферація і загибель пінистих клітин, накопичення міжклітинної речовини і формування фіброзної «кришечки» над ядром ліпідів (починаючи зі стадії V). Ядра і кришки можуть бути в одній фіброатероме множинними. У фіброатеромах, де переважають пінисті клітини макрофагального генезу і макрофаги, позаклітинних ліпідів багато. Якщо пінисті клітини, в основному, міоінтімацітарного походження, фіброзні зміни можуть переважати, і бляшка виглядає як фіброзна. Характерна також неоваскуляризация по периферії ураження і з боку медії, куди пізні ураження можуть «прориватися».

  3. Всі пізні стадії анатомічно мають поверхню, яка виступає в просвіт артерії. Вони в різній мірі порушують гемодинаміку і знижують тромборезістентность судини як внаслідок механічних причин та експресії молекул клітинної адгезії, так і у зв'язку з продукцією з ліпідів атероми під впливом макрофагальной ліпооксігенази лейкотрієнів, що володіють вазоконстрикторной і тромбогенной активністю. Це може рекрутувати нові тромбоцити і лейкоцити, що додають свої цитокіни та інші медіатори, які підсилюють проліферативної-синтетичний відповідь клітин інтими.

  Трансформація ранніх поразок у пізні форми вимагає продовження інфільтрації ЛП і може бути загальмована або навіть звернена назад при нормалізації ліпідного обміну, але залежить у величезній мірі від спектру та кількості вироблюваних в інтимі цитокінів. Найбільший відсоток трансформації ранніх поразок у глибокі характерний для коронарних артерій і черевної аорти. При наявності дислипопротеинемий подібний перехід прискорюється, і його масштаби розширюються. Найбільш ранні терміни появи III типу - третя декада життя, 1V тип формується у швидко прогресуючих випадках, починаючи з середини третьої декади; а до V типу перші поразки підходять у осіб з вираженою дією атерогенних факторів ризику, вже починаючи з четвертого десятиліття життя.

  Цитокіни посилюють міграцію міоцитів в інтиму, їх активацію, захоплення ЛП, змушують міоінтімаціти пролиферировать і синтезувати великі кількості глікозаміногліканів, глікопротеїдів і волокнистих білків (еластину і колагену). Особливе значення в атерогенезе мають наступні регулятори:

  ІЛ-1, ФНП-a і моноцитарний хемотаксичний білок I (МХБ-1) рекрутують в інтиму з крові нові лейкоцити, тромбоцити, посилюють адгезивность і продукцію цитокінів ендотелієм.

  Ряд цитокінів клітин інтими і крові (серед них - інтерлейкін-1, ендотелін-1, тромбін, ЛП (а), тромбоцитарний фактори росту гладких м'язів, основний фактор росту фібробластів, трансформуючий фактор росту a (ТФРa), фактор росту епідермісу) стимулюють проліферацію і ендоцітотіческую активність, а також біосинтез білків і глікозаміногліканів сполучної тканини і міоінтімацітах. Тромбоцитарний фактор росту служить потужним хемоаттрактанти міоцитів медії, стимулюючи їх приплив в інтиму. Даний цитокин виділяють не тільки кров'яні пластинки, але також активовані ендотеліоцити і макрофаги. Тому прогресія ліпідних плям і смужок в атероми і фіброатероми може проходити як з втратою ендотеліального шару і значним тромбоутворенням, так і під збереженим ендотелієм при мінімальній участі тромбоцитів. Більш того, ген даної цитокіну експресується в самих пінистих клітинах міоінтімацітарного походження, тому міоінтімаціти фактично після пінистої трансформації стимулюють підтримання клітинного пулу атером аутокрінним чином.

  Експресія «сміттєвих» рецепторів на поверхні клітин інтими посилюється під дією окремих цитокінів (зокрема макрофагального колонієстимулюючого фактора - М-КСФ), а також самих видозмінених ЛП.

  Велике значення має зниження на цій стадії процесу місцевої продукції гепаріноподобний інгібіторів проліферації, кейлонов і трансформуючого фактора росту-b (ТФР-b). Знижується продукція окису азоту, яка в нормі служить антипроліферативними регулятором для ГМК артерій. Реакція клітин інтими на перевантаження патологічними ЛП може розцінюватися як адаптивна. Пінисті клітини поглинають ЛП в обхід регульованих шляхів, пов'язаних з фізіологічним рецепторним ендоцитозу через апо-В-чутливі рецептори. Механізми ауторегуляції, описані в розділі, присвяченому транспорту ЛП, - пониження активності синтезу власного холестерину, зменшення експресії апо-В-рецепторів, посилена естеріфікація і реестеріфікація холестерину, лізосомальних гідроліз компонентів ЛП частинок - не включаються або вичерпують свої можливості.

  Дренажні механізми судинної стінки, пов'язані з ЛПВЩ, також використовуються гранично, щодо їх обмеженою у осіб зі схильністю до атеросклерозу потужності, або відчувають труднощі у зв'язку з тим, що частина ЛП мобілізується в складі нерозчинних комплексів в судинній стінці.

  У цих умовах клітини інтими наражаються на небезпеку через надлишок вільного холестерину в їх мембранах. Частина з них некротизируется, так як їх мембрани знижують свою рідинним і проникність і міняють фазовий стан, а, значить, страждають метаболічні можливості всієї клітини. Холестерин зі складу некротизованих клітин входить в ліпідне ядро ??атером у вигляді голчастих кристалів, але може повторно захоплюватися макрофагами.

  Подібним чином як прояв недосконалої адаптації трактується і посилений синтез пінистими клітинами глікозаміногліканів і протеогліканів, а також колагену, еластину і глікопротеїдів міжклітинної речовини.

  Цілим рядом досліджень показано, що глікозаміноглікани (ГАГ) пов'язують атерогенні ЛП в комплекси за участю кальцію, магнію та інших двовалентних катіонів. Найбільш активні гепарин, гепарінсульфати, хондроітінсульфати. Цей процес відбувається, головним чином, у базальної мембрани і в підендотеліальному шарі, а ГМК населяють, в основному, медію. Показано, що гепарин може витісняти ЛПНЩ з аніонних ділянок їх фіксації на мембранах ГМК. Все це, можливо, оберігає ГМК від припливу нових порцій холестерину. Комплекси ЛП і ГАГ можуть асоціюватися з еластином, колагеном і фібриногеном.

  Таким чином, структури фіброзної «кришки» атером можуть розглядатися як аварійний щит, за допомогою якого інтиму намагається оберегти клітини від нерегульованого захоплення холестерин-яке містить матеріалу або екранувати ліпідне ядро ??від дії макрофагів. Адаптивна цінність фіброзних змін доводиться прижиттєвими спостереженнями за станом уражених різними пізніми атеросклеротичними змінами коронарних артерій. Ці дані отримані методом коронарної артеріографії і доплеровской ультрасонографії.

  Доведено, що середні і малі за розміром бляшки, багаті ліпідами, викликають спазм коронарних судин і напади ІХС набагато частіше, ніж великі фіброзні бляшки, багаті ГАГ і еластином. Причина цього криється в тому, що бляшка провокує оклюзію судини не механічно, в силу свого розміру і геометрії, а Патохімічна - як джерело лейкотрієнів та тромбоксанів. Ці ліпідні медіатори вивільняються при контакті активних макрофагів з ліпідами атером. Тому, нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда та раптова серцева смерть частіше спостерігаються при наявності бляшок, багатих ліпідами, або при розриві фіброзних капсул фіброатером. Фіброзні бляшки частіше дають стабільні форми стенокардії.

  Ще Д. Холландер показав, що після введення мавпі мічених ЛПНЩ велика частина недеградіровавшіх частинок протягом години з'єднується в стінці артерій з колагеном (20%), еластином (15%), сульфатованих ГАГ (10%), і висловив припущення, що наслідки такої фіксації залежать від властивостей комплексів і можуть бути неоднозначними. Велику роль тут можуть грати властивості ЛП частини комплексів. Так, тільки при взаємодії ліпопротеїдів хворих на ІХС людей, але не ліпопротеїдів плазми крові здорових осіб, з компонентами судинної стінки вдалося отримати стійкі комплекси.

  Як і всяка аварійна адаптація, проліферативної-фіброзні механізми не вільні від побічних ефектів, які поглиблюють деякі аспекти поразок. ЛП іммобілізірующую і затримуються в осередку ураження, поза доступності для дренажних механізмів. Накопичення міжклітинної речовини сполучної тканини сприяє утворенню фіброзних бляшок. За даними А. Робера, ЛП і вільні жирні кислоти, пов'язані з еластином, сприяють разволокненію еластичних волокон, надають милоподобних ефект, полегшують розриви фіброзної кришки. Детергентні дію ліпідів на еластин і комплексообразование ГАГ і ЛП, призводять до атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ і ЛП, зрештою, послаблює антігемостатіческое дію ГАГ і знижує тромборезістентность судини. Доведено, що за наявності атером будь-якого виду артерії менш здатні до генерації окису азоту і вазодилататором відповідям, але більш схильні до вазоконстрикції. Загалом, вважається, що комплексообразование ЛП з хондроітінсульфати, особливо з хондроітінсульфати В, призводить до формування великомолекулярних пов'язаних зі склеропротеінам комплексів, важко виводяться з посудини. Водночас, комлексообразованіе ЛП з гепарином і гіалуронової кислотою дає комплекси з більш сприятливими для адаптації судинної стінки властивостями.

  Всі вищеописані фібропластіческіе реактивні процеси змінюють атерому і фіброатерому і призводять до появи ускладнених поразок (тип V1, по Стер). До них відносяться кальцифікація (атерокальциноз), розщеплення або виразка бляшки (що приводить до ліпідної емболії, нашаровуються тромбозу, тромбоемболії і оклюзії судин), розрив судин, новостворених по периферії атероми (що веде до інтрамуральне тромбозу, а також крововиливів). Еволюція бляшки в найбільших артеріях може закінчитися проривом у медію і формуванням атеросклеротичної аневризми (частіше всією, дистальної частини аорти).

  Події атерогенеза по-своєму класифікували і іменували багато авторів. Доповнюючи класифікацію стадій процесу по Анічкового-Цінзерлінга, і по Стер, що розглянуті вище, на закінчення даного розділу з метою нагадування загальної динаміки розвитку атеросклеротичних уражень наводимо і коротку характеристику трьох етапів розвитку атеросклерозу, по У Фьюстеру:

  I. Стадія ендотеліальних ушкоджень. Характеризується потовщенням і альтерацією ендотелію, активацією і прилипанием макрофагів, посиленою липопротеидной інфільтрацією інтими.

  II. Стадія поразки інтими. Характеризується активацією тромбоцитів, присутністю ряду цитокінів, міграцією з медії ГМК, пінистої трансформацією інтімацітов, їх проліферацією і синтезом елементів міжклітинної речовини сполучної тканини, формується фіброзна капсула.

  III. Стадія інтим-медійного ураження. Характеризується появою розривів капсули, геморагій, активним неоангіогенез. Формується кальциноз, інтрамуральний і пристінковий тромбоз, в найбільших судинах - аневризми.

  Отже, в сучасному розумінні атеросклероз представляє процес, який починається зі змін ендотелію великих судин. Ці зміни викликаються як патологічними ЛП, так і іншими факторами. Вони призводять до міграції в інтиму з крові і медії клітин, які під впливом ЛП та місцевих цитокінів зазнають піняву трансформацію, проліферують, поводяться як активні макрофаги і синтезують компоненти міжклітинної речовини. Це призводить до появи та еволюції атером, що змінюють тромборезістентность судини і його відповідь на регулятори кровотоку. У кінцевому рахунку, розвиваються ішемічні ускладнення.

  Справедливості заради треба відзначити, що є альтернативні теорії атерогенезу, що виникли в стороні від материнської інфільтративно-комбінаційної концепції і не інтегровані в теорію відповіді ушкодження. Тромбогенного теорія Рокитанского-Дьюгіда до них не відноситься, оскільки вона увійшла в нині існуючі синтетичні уявлення і цілком узгоджується з ліпідними теоріями. Це, насамперед, концепції, засновані на ідеї про первинність патологічної проліферації гладком'язових клітин при атеросклерозі.

  Моноклональна гіпотеза належить американським авторам Е.П. Бендітт і Дж. М. Бендітт. Згідно з цими уявленнями, атеросклероз - клональний неопластичний процес, який виникає в результаті соматичної мутації (мутацій) в артеріальних гладком'язових клітках по типу доброякісних лейоміом. Розселення мутантних клітин з током крові веде до поширення атеросклерозу, за аналогією з метастазуванням. На підтримку цієї гіпотези говорять факти, які свідчать, що в багатьох (але не у всіх!) Атеромах пінисті клітини - потомство однієї клітини-попередниці, тобто вони моноклональні або олігоклональних. Мутагенами, на думку засновників теорії, можуть бути окислені похідні холестерину, екзогенні гетероциклічні сполуки, особливо, розчинні в ліпідах, а також віруси.

  Атероми у експериментальних тварин в аорті отримані під впливом мутагену бензантрацен. Онкогенний вірус курячої хвороби Марека, відповідальний за виникнення у птахів лімфом і уражень нервової системи, сприяє в аорті атеросклеротичним поразок. Тромбін індукує в ГМК експресію онкогена c-fos. Втім, всі ці факти сумісні і з теорією відповіді ушкодження.

  З пінистих клітин людських атером виділялася м-РНК онкогенного вірусу герпесу. Тут доречно охарактеризувати інфекційні теорії атерогенезу. К. Г. Фабрикант інтерпретувала деякі атеросклеротичні ураження у тварин як результат герпетичної інфекції. Крім підозр про роль вірусної інфекції в генезі атеросклерозу, є епідеміологічні та імунологічні дані, що дозволяють припускати, що відому роль у провокуванні атерогенеза можуть грати деякі форми хламідіозу та їх пізні іммунопатологичеськіє ускладнення, що вражають ендотелій. Деякі інфекційно-іммунопатологичеськіє васкуліти, що вражають ендотелій, сприяють атеросклерозу.

  До моноклональній гіпотезі близька теорія осередкового моноклонального старіння як причини атерогенеза. Відомо, що ще І.В. Давидовський (1969) ототожнював деякі прояви атеросклерозу і вікові зміни судин. Теорія клонального старіння постулює, що через старіння і загибелі клітин медії, в яких з них накопичуються соматичні мутації, припиняється або слабшає вироблення цим шаром артерій локальних антипроліферативних сигналів, що стримують розмноження інтімацітов. Це і служить поштовхом до початку атерогенеза.

  Г. Сельє вважав атеросклероз хворобою адаптації (соціальної еволюції) і надавав вирішальне значення в його розвитку хронічного стресу, зокрема, викликаному факторами цивілізації. Вище вже було показано, що стрессорная концепція атерогенеза і цілком інтегрується в ліпідну теорію, а тим більше - в концепцію відповіді ушкодження.

  К. де Дюв був автором лізосомальної теорії атеросклерозу, відводячи йому місце серед інших лізосомальних хвороб накопичення. Спостереження за хворими первинним Ксантоматоз Вольман не цілком підтверджують цю гіпотезу. До того ж, накопичення ліпідів в пінистих клітинах виявилися, здебільшого, внелізосомальнимі, цитоплазматическими.

  Атеросклероз - поліетіологічне захворювання. Однак матеріали даного розділу показують, наскільки велика та в його етіології, і в патогенезі роль порушень липопротеидного метаболізму. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "АТЕРОСКЛЕРОЗ"
  1.  КЛАСИФІКАЦІЯ
      Згідно МКБ-10 перегляду / Таб.6 /, в рубрику 170 "Атеросклероз" включаються різні поняття, деякі з яких представлені нижче. Таблиця 6 КЛАСИФІКАЦІЯ АТЕРОСКЛЕРОЗУ / МКБ-10/170 Атеросклероз 170.1 Атеросклероз ниркових артерій / нирка Голдблатт /
  2.  (Ексклюзивні захворювання аорти
      Тромбоемболічна оклюзія аорти в більшості випадків обумовлена ??атеросклерозом і локалізується в місці її біфуркації (синдром Лериша). Оклюзія викликана як наявністю ате-росклеротіческіх бляшок, так і тромбів. Атеросклероз зазвичай генералізований, з ураженням інших судинних басейнів, включаючи артерії мозку і серця (гл. 20 і 27). Показано хірургічне лікування: аортобедренного шунтування,
  3.  АТЕРОСКЛЕРОЗ
      Атеросклероз - рідкісне у кішок захворювання, що характеризується ураженням стінок артерій з подальшими дегенеративно-склеротичними змінами. Основною причиною захворювання є порушення ліпідно-протеїнового обміну. Хронічне захворювання, що вражає артерії і характеризується відкладенням жирових мас, розвитком сполучної тканини з потовщенням і деформацією стінки артерій. У патогенезі
  4.  Лекція одинадцята. Атеросклероз, гіпертонічна хвороба, інфаркт міокарда, ІШЕМІЧНА І КОРОНАРНА ХВОРОБИ СЕРЦЯ
      Лекція одинадцята. Атеросклероз, гіпертонічна хвороба, інфаркт міокарда, ІШЕМІЧНА І КОРОНАРНА ХВОРОБИ
  5.  Лекція дев'ята. АБОРТ, АЛКОГОЛІЗМ І АТЕРОСКЛЕРОЗ ЯК ЗАГРОЗА ЦИВІЛІЗАЦІЇ
      Цим страхітливим, але цілком виправданим назвою міні-лекційного курсу, що складається з трьох «А» - аборт, алкоголізм і атеросклероз, ми починаємо цикл лекцій, безпосередньо залежить від особистості, від психологічного статусу, ступеня реагування, вихованості та інтелекту. Так, інтелекту людини, який має право оберегти, захистити і вберегти себе і своїх близьких від так званих хвороб
  6.  Введення
      В основі ішемічної хвороби серця лежить відкладення на стінках, а точніше сказати в стінках, коронарних артерій атеросклеротичних бляшок, які як «накип на чайнику» звужують просвіт судини. Бляшки поступово зменшують просвіт артерій, що призводить до недостатнього харчування серцевого м'яза. Процес утворення атеросклеротичних бляшок називається атеросклерозом. Швидкість його розвитку
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...