Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Лекції. Матеріали XIV Російського онкологічного конгресу, 2010 - перейти до змісту підручника

АСОЦІЙОВАНІ З ВІКОМ молекулярно-генетичних І КЛІНІКО-ПАТОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ злоякісних новоутворень

Н. В. Чердинцева1, М . В. Завьялова1; 4, С. В. Вторушін1; 4, Є. М. Слонімская1; 4, Є. Ю. Гарбуков1, Н. В. Літвяков1, М. Н. Стахеева1, Н. Н. Бабишкіна1, Е. А . Маліновская1, Є. В. Денісов1, І.Н.Лебедев2, М. С. Назаренко2, В. Н. Максімов3, М. І. Воевода3, Е.Л.Чойнзонов1; 4, В. М. Перельмутер1; 4

1НІІ онкології СО РАМН, Томськ,

2НІІ медичної генетики СО РАМН, Томськ,

3НІІ терапії СО РАМН, Новосибірськ,

4ГОУ ВПО СібГМУ Росздрава, Томськ

Переважна більшість злоякісних новоутворень людини є вік-залежними, захворюваність зростає експоненціально з віком. Більше 75% злоякісних епітеліальних пухлин виявляють у пацієнтів старше 55 років, зокрема, саме в цьому віці у жінок діагностуються більше 80% всіх раків молочної залози (РМЗ) [1]. Eppenberg-Castori з співавторами при ретроспективної оцінки показників виживаності у 83 нелікованих пацієнток з РМЗ, розділених на 2 групи: до 46 років і старше 69 років - показали 30%-ную десятирічну виживаність у «молодих» у порівнянні з 70% в старшому віці. При цьому вирівнювання груп за показниками злоякісності та індексу проліферації пухлинних клітин не привело до зникнення відмінностей по результаті, що свідчить про наявність поки невідомих біологічних характеристик, що забезпечують різне клінічне поведінку гістологічно східних пухлин, що виникають в ранньому або пізньому віці [2]. Молодий вік є незалежним критерієм поганого прогнозу. Естроген-рецептор (ER) негативні пухлини частіше зустрічаються у молодих жінок, тоді як у літніх переважають естроген-рецептор позитивні, з підвищенням рівня експресії рецепторів у клітинах, при цьому істотно знижена частка ERBB і EGFR позитивних пухлин.

Прогностически несприятливі пухлини (великий розмір, залучення лімфовузлів, висока злоякісність, рецептор-негативні) спостерігаються переважно у жінок, які захворіли в період збереженою меструального функції, у пацієнток старше 55 років переважають прогностично сприятливі пухлини [3] . Клінічні спостереження і вивчення біологічних маркерів пухлини свідчать про те, що пізній РМЗ біологічно менш агресивний, ніж РМЗ, що розвивається у більш молодих жінок, навіть у разі однакової позитивного ER-статусу.

При оцінці стандартних прогностичних і Предсказательная маркерів (гістологічний тип, злоякісність, стадія, індекси апоптозу і проліферації і ряду ІГХ маркерів: ER, PR, ERBB, EGFR, p53, S2 - було показано, що ER + пухлини у молодих демонструють більш високий проліферативний, інвазивний, ангіогенний і протеолітичний потенціал, більш виражену генетичну нестабільність, ніж у літніх, що потенційно пояснює їх ранню клінічну маніфестацію і поганий прогноз.

Клініко-патологічні особливості раку молочної залози у хворих із збереженою менструальною функцією і в менопаузі. Примітно, що навіть при однаковому рівні експресії таких біомаркерів інвазивності і ангіогенезу, як протеази uPA, катепсин Д і VEGF, їх прогностична значимість була показана тільки для молодих хворих на РМЗ [2; 4].

Зважаючи гормонзавісімих природу РМЗ, резонно вважати, що зміна гормонального статусу може модифікувати не тільки ризик формування РМЗ, а й характер прогресії.

Однак самостійна роль стану менструальної функції в прогресії раку молочної залози залишається недостатньо вивченою. Ми провели дослідження з оцінки взаємини 3 форм пухлинної прогресії: формування первинного пухлинного вузла, про який судили за його розміром, лімфогенного і гематогенного метастазування у хворих на РМЗ із збереженою менструальною функцією у віці 35 років і старше і пацієнток, що знаходяться в менопаузі. З досліджень були виключені випадки раку у жінок молодше 35 років, істотна відмінність патогенезу якого часто обумовлено спадковою патологією геному.

У дослідження були включені 389 хворих інфільтруючим ПРОТОКОВІЙ раком молочної залози T1 -4N0-3M0 з уніцентріческом формою росту у віці від 35 до 80 років, які перебувають на лікуванні у відділенні загальної онкології НДІ онкології СО РАМН з 1999 по 2007 р. У 157 (40,4%) пацієнток менструальна функція була збережена, у 232 ( 59,6%) реєструвалося стан менопаузи. 297 пацієнткам у плані передопераційного лікування проводилося 2-4 курсу хіміотерапії за схемами CMF, CAF, ТС, CAХ і CMХ. 92 хворі неоад'ювантної хіміотерапії не отримували. 276 (71%) хворим була проведена радикальна мастоектомії , 113 (29%) - радикальна резекція молочної залози з аксиллярной лімфаденектоміей.

У післяопераційному періоді 162 хворим проводилася ад'ювантна хіміотерапія за стандартною схемами CMF, CAF, ТС, CAХ і CMХ. 124 хворим в постменопаузі призначалася антіестрогенний терапія тамоксифеном. 122 хворі післяопераційного лікування не отримували.

Терміни спостереження за хворими склали 5 років. Аналізувалися первинні документи - історії хвороби та амбулаторні карти хворих. Морфологическому дослідженню піддавався операційний матеріал. Оцінювалася тканину первинних пухлинних вузлів і все аксилярні лімфатичні вузли. Діагноз раку молочної залози встановлювався згідно «Гістологічної класифікації пухлин молочної залози» (ВООЗ, Женева, 2003).

При дослідженні інфільтративного компонента раку молочної залози виділяли тубулярні, трабекулярние, мікроальвеолярние, солідні структури, групи клітин, вказувалося кількість структур в инфильтративном компоненті в кожному випадку. Представництво мікроальвеолярних структур в инфильтративном компоненті визначалося за трибальною системою, де 1 балом позначалися випадки з наявністю мікроальвеолярних структур до 10%, 2 балами -> 10% - <75% мікроальвеолярних структур, 3 балами> 75%. Ступінь злоякісності оцінювали за модифікованою схемою P. Scarff, H. Bloom і W. Richardson. При цьому враховували кількість тубулярних і протоковий структур, число мітозів і клітинний поліморфізм. Імуногістохімічне дослідження проводили за стандартною методикою. При дослідженні застосовували антитіла фірми «Dako» до рецепторів естрогену (клон 1D5, RTU, мишачі) і до рецепторів прогестерону (клон PgR636, RTU, мишачі). Експресію рецепторів до статевих гормонів оцінювали по 3 - бальною шкалою (слабка, середня і виражена ступеня) . Для оцінки вираженості експресії рецепторів до естрогену і прогестерону визначали відсоток клітин, що мають рецептори, і «показник експресії» (ПЕ) [5].

Проводилося дослідження морфологічного будови всіх аксилярний лімфатичних вузлів. При гістологічному дослідженні уражених метастазами лімфовузлів визначався такий параметр, як ступінь заміщення тканини лімфовузла метастазом. Було виділено чотири ступені заміщення: до 10%, від 10 до 50%; від 50 до 75% і тотальне заміщення (більш ніж на 75% - тотальне).

Обробка отриманих даних виконувалася з використанням пакета програм «Statistica 6.0 for Windows». Застосовувався дисперсійний, кореляційний аналіз за Спирмену, критерій? 2, метод логістичної регресії, показник виживаності по Каплан-Мейеру. Обговорюються результати з достовірністю відмінностей при р <0,05 і з тенденцією відмінностей при р <0,1.
Особливості будови первинного пухлинного вузла, пов'язані з віком пацієнток. У хворих в менопаузі, на відміну від пацієнток із збереженою менструальною функцією , виявлені явища «фенотипического дрейфу» інфільтративного компонента первинного пухлинного вузла, який проявляється в наростанні гістологічного різноманітності структур інфільтративного компонента в міру збільшення розміру новоутворення.

За наявності одного типу структур в инфильтративном компоненті розмір первинного пухлинного вузла становив:

2,7 ± 1,3 см, двох - 3,2 ± 1,9 см, трьох - 2,8 ± 1,2 см, чотирьох - 3,9 ± 2,3 см (F=4,1; р=0,007).

У групі пацієнток із збереженою менструальною функцією частіше виявлявся позитивний рецепторний статус (відповідно: 63,2 і 37,2% р=0,03 ), при якому визначалися пухлини меншого розміру, в порівнянні з випадками з негативним рецепторним статусом (відповідно: 1,7 ± 0,7 і 4,2 ??± 3,2; F=4,0; р=0,03).

Особливості лімфогенного метастазування, пов'язані з віком пацієнток. Лімфогенні метастази виявлялися частіше при наявності в инфильтративном компоненті первинної пухлини більшого розмаїття структур. Ця закономірність була яскраво виражена у хворих в менопаузі - при одному типі структур в инфильтративном компоненті частота лімфогенного метастазування становила - 24%; двох - 42%; трьох - 65%; чотирьох - 75% (? 2=27,3; р=0,000005). На відміну від цього, у хворих із збереженою менструальною функцією і виявлялася тільки на рівні тенденції - при одному типі структур в инфильтративном компоненті частота лімфогенного метастазування становила - 39%; двох - 28%; трьох - 55%; чотирьох - 44% (? 2=6,9; р=0,07). Подібна ж закономірність простежувалася і щодо наявності в инфильтративном компоненті мікроальвеолярних структур.

У пацієнток з раком молочної залози, що знаходяться в стані менопаузи, частота метастатичного ураження регіонарних лімфовузлів була вище (71%) при наявності в инфильтративном компоненті мікроальвеолярних структур , а за відсутності таких у простежувалася в 25% спостережень (? 2=43,8; р=0,000000). У групі хворих із збереженою менструальною функцією у випадках наявності мікроальвеолярних структур лімфогенні метастази були присутні в 47% випадків, а при їх відсутності в 32% (? 2=3,5; р=0,06). Виявлена ??закономірність мала і кількісну вираженість у пацієнток, які перебувають у стані менопаузи, коли частота лімфогенного метастазування зростала при збільшенні кількості мікроальвеолярних структур в инфильтративном компоненті. У випадках, коли представництво мікроальвеолярних структур перевищувало 75% від всіх інших, метастази в регіонарних лімфатичних вузлах виявлялися в 89% спостережень (? 2=51,7; р=0,000000).

Особливості гематогенного метастазування, пов'язані з віком пацієнток. Було виявлено, що загальновідома зв'язок ймовірності гематогенного метастазування з кількістю уражених метастазами лімфатичних вузлів має прогностичне значення тільки у хворих, що знаходяться в стані менопаузи. У цій групі пацієнток віддалені метастази виявлялися частіше при наявності великого числа (7,0 ± 7,1 ) уражених метастазами лімфовузлів (F=12,9; р=0,0004). У хворих із збереженою менструальною функцією подібний зв'язок була відсутня (F=0,6; р=0,42).

Крім цього, у хворих, що знаходяться в стані менопаузи, ризик розвитку гематогенной дисемінації був пов'язаний не тільки з виразністю лімфогенного метастазування, але і з деякими морфологічними особливостями лімфогенних метастазів. Так, гематогенні метастази виявлялися частіше (в 84% випадків, р=0,003) при наявність та великій кількості (5,6 ± 4,6) тотально уражених метастазами лімфовузлів (F=13,2; р=0,0006), а також при великому числі різних типів заміщення метастазами лімфовузлів (р=0,0008).

Таким чином, результати дослідження дозволили виявити нові морфо-клінічні параметри, що відображають закономірності розвитку трьох видів прогресії раку молочної залози: зростання первинного пухлинного вузла, лімфогенного і гематогенного метастазування. Виявлені суттєві відмінності їх проявів залежно від стану менструальної функції. Головною відмінністю перебігу раку молочної залози у хворих в менопаузі є зв'язок лімфогенного метастазування з морфологією первинного пухлинного вузла, а гематогенного метастазування з виразністю лимфогенного. Наявність певного біологічного фенотипу пухлини в різних вікових періодах очевидно забезпечується специфічними молекулярно-генетичними особливостями, відомостей про які в літературі надзвичайно мало.

Молекулярно-генетичні особливості РМЗ у молодому і літньому віці. Нещодавно почалися дослідження ролі мутацій ДНК, відмінностей в генній експресії, епігеномний змін патогенетично значущих для РМЗ сигнальних шляхів свідчать про різне їх вкладі в вік-залежні відмінності клінічних проявів злоякісних новоутворень молочної залози. Тестування мутацій в гені ТР53 показало, що в старшій групі в 1,5 рази частіше зустрічаються ER + пухлини з «диким» (нормальним) р53 і в 2 рази рідше ER-пухлини з неушкодженим р53, ніж у молодих пацієнток. Порівняльна геномна гібридизація не виявила суттєвих відмінностей у частоті геномних аберацій залежно від віку. Однак оцінка патерну генної експресії (мікроаррей) виявила значні вік-специфічні відмінності, а саме, більш високу експресію ER, пухлинних супресорів, індукторів апоптозу, регуляторів диференціювання при зниженому рівні регуляторів росту і мітотичних факторів у постменопаузальних хворих на РМЗ в порівнянні з молодими [6]. Все це вказує на існування різних фундаментальних механізмів розвитку цих пухлин і вимагає подальших досліджень для виявлення механізмів цих відмінностей і розробки інформативних прогностичних критеріїв гормонозалежного РМЗ.

Старіння багатоклітинних організмів може розглядатися як еволюційно сформований механізм клітинної відповіді для захисту від злоякісної трансформації, оскільки він включає апоптоз і клітинне старіння, спрямовані на елімінацію або запобігання проліферації генетично пошкоджених клітин [7]. Показана важлива роль генів ТР53 і р16 (INK4a) у процесах старіння і канцерогенезі, які виконують 2 роду функцій.

  З одного боку, їх участь у поліпшенні метаболічних процесів, антиоксидантного захисту, транскрипційний відповідь р53 сприяють зменшенню ризику генетичних пошкоджень, захищаючи від раку і старіння.

  З іншого боку, обуславливающее клітинне старіння вкорочення теломер і надекспресія р16 як результат дерепрессии гена INK4aARF, спрямовані на зниження клітинної проліферації і запобігання онкогенеза, але при цьому відбувається прискорення старіння за рахунок лімітування регенеративного потенціалу популяції стовбурових клітин [8].

  Білковий продукт гена р53 забезпечує генетичний гомеостаз, підтримуючи стабільність геному в умовах генотоксичних впливів. Отримані в останні роки експериментальні та клініко-епідеміологічні дані свідчать про те, що ген-онкосупрессор р53, що є ключовим регулятором відповіді на пошкодження ДНК, може відігравати різну роль у молодих і старіючих організмів.
 Відомо, що р53 опосередкована пухлинна супрессия досягається шляхом «арешту» клітинного циклу (для репарації ушкоджень), клітинної смерті у разі нерепаріруемих порушень ДНК, а також індукцією стану клітинного старіння, яке, по суті, є постійною зупинкою клітинного циклу (неможливістю проліферації). Накопичення старіючих клітин призводить до тканинної дегенерації, зміни їх функції, і, як наслідок, - придбання клітинами мікрооточення здатності до промоції пухлинного фенотипу [9]. У зв'язку з цим вважають, що висока активність р53 захищає від злоякісної трансформації в ранньому періоді життя, але прискорює придбання фенотипу старіння і пов'язаного з цим пізнього раку. Наші дані з вивчення асоціації поліморфізму р53 з РМЗ узгоджуються з вищесказаним. Для жінок в менопаузі ми виявили модифікуючий вплив носійства мажорних алелей гена TP53 (функціонально значимий Arg72Pro-поліморфізм) у поєднанні з функціонально повноцінними генотипами интрона 3 і 6, що підвищує ризик формування РМЗ. Ці дані поряд з літературними, вказують на існування різних механізмів залучення р53 в патогенез РМЗ у жінок репродуктивного віку та в менопаузі.

  Важливе значення в підтримці балансу між старінням і злоякісної трансформацією мають механізми репарації. Ми раніше показали, що комбінація варіантних генотипів р53 і одного з ключових генів репарації ДНК XRCC1 асоційовані з раком легенів у молодих курців індивідуумів, тоді як комбінації нормальних алелей підвищують ризик РЛ у віці старше 60 років незалежно від фактора куріння [10]. Аналіз розподілу генотипів ряду інших патогенетично значущих для РМЗ генів також дозволив виявити суттєві відмінності в асоціаціях варіантних генотипів з РМЗ в репродуктивному і менопаузального періоду. Нами було проведено генотипування по великій групі не пов'язаних з спадковою формою РМЗ поліморфних генів, залучених в патогенез спорадичного РМЗ, що включають гени апоптозу і репарації, інтерлейкінів, ферментів метаболізму стероїдних гормонів і ксенобіотиків, генів метаболізму фолатів, модифікуючих статус метилювання геному. Ми виявили протективногороль вариантного алелі 677Т (зниження активності ферменту) і ризикову значимість нормального генотипу гена ключового ферменту метаболізму фолієвої кислоти MTHFR для жінок із збереженим менструальним циклом, при цьому не виявлено зв'язку з РМЗ для жінок, що знаходяться в менопаузі. Мутантний генотип del19/del19 гена DHFR, що має важливе значення в регуляції співвідношення процесів ДНК синтезу і метилування, підвищує ризик РМЗ тільки у жінок репродуктивного віку. Цікаво, що поліморфізм обох генів, що грають важливу роль в метилировании ДНК із залученням процесів метаболізму фолатів, пов'язаний з РМЗ у більш молодих жінок, із збереженою репродуктивною функцією, і не робить модифікуючий впливу для менопаузальних жінок. Оскільки MTHFR є одним з ключових білків, визначальним освіту пулу метильних угруповань для реакцій метилювання ДНК, то носійство мутантних алелей повинно приводити до зменшення ймовірності аберрантного метилування окремих локусів геному. У цьому відношенні особливий інтерес представляють отримані в цьому дослідженні дані про асоціацію генотипів 677CT і 677TT, містять мутантний аллель 677T, з позитивним статусом рецептора естрогену, оскільки відомо, що в регуляції експресії гена ER значна роль відводиться епігенетичних механізмам.

  Фенотип клітинного старіння - арешт клітинного циклу, зміна клітинної функції, що виявляється секрецією факторів деградації екстраклеточной матриксу (ЕКМ), запальних цитокінів, ростових факторів. В останні роки з'являється все більше доказів, що старіюча строма, переважно накопичення старіючих фібробластів, сприяє злоякісної трансформації епітелію шляхом ремоделювання ЕКМ, промоції інвазії і зростання передракових клітин за допомогою секреції зазначених вище цитокінів [9].

  Експресують на фібробластах FGFR2 (рецептор до фактора росту фібробластів 2, кодує рецептор тирозин-кінази) залучений в регуляцію росту, інвазивності, рухливості пухлинних клітин, процеси епітеліальної-мезенхимального переходу. Він може функціонувати як онкоген або антионкогена залежно від умов мікрооточення. В останні роки в повногеномне дослідженнях виявлено високий атрибутивний ризик поліморфізму FGFR2 у формуванні РМЗ в європейській популяції, підтверджений потім для афро-американців і азіатів [11-13], в Росії нами і групами дослідників з Новосибірська і Санкт-Петербурга отримані дані про зв'язок різних поліморфізмів FGFR2 з РМЗ [14-16]. Вважають, що поліморфізм FGFR2 сайт-специфічний, оскільки не було виявлено його зв'язку з раком ендометрія, кишечника, простати [17]. Варіантні алелі призводять до підвищення експресії FGFR2 на фібробластах. Показана чітка асоціація поліморфізму FGFR2 з ER позитивними пухлинами, тобто з певним патологічним субтипом, яка реалізується через сигнальні шляхи функціонування естрогенів і прогестерону [11; 13; 18; 19]. На вибірці в 395 хворих на РМЗ сибірського регіону (європеоїдів) ми виявили, що як і в європейській популяції, поліморфізм гена FGFR2 асоційований з ER + і PR + ПРОТОКОВІЙ РМЗ (р=6,8? 10-4, при цьому відносний ризик становить 2,77 (1,42-5,43) для жінок із збереженою репродуктивною функцією і 2,09 (1,1-3,97) для жінок в пери-та постменопаузі. У ряді досліджень останніх років виявлено взаємодію поліморфізму FGFR2 і функціонально пов'язаних з ним генів MAP3K1, TOX3 з сімейною історією та репродуктивними факторами, знайдена асоціація цих поліморфізмів з розвитком раку у жінок до 40 років [20-22]. Показана висока експресія FGFR2 в BRCA асоційованих пухлинах [23]. Всі ці дані вказують, що поліморфізм FGFR2 може , принаймні, частково представляти непояснений генетичний ризик для РМЗ, який формується у молодому віці, додатково до генів BRCA1, BRCA2, ATM, p53, CHEK2 і NBS1 з зародковими мутаціями, які відповідальні за спадкову неповноцінність систем забезпечення цілісності геному [16; 24] .

  Таким чином, генетичні варіанти впливають на патологічні субтипу РМЗ і підтверджують наявність біологічних відмінностей його ER + і ER-субтипов. Виявлені клініко-морфологічні та молекулярно-генетичні особливості раку молочної залози, що виникає в пре-і менопаузальний період, слід враховувати при вивченні механізмів канцерогенезу і пухлинної прогресії.

  Подальші дослідження щодо з'ясування етіологічної гетерогенності РМЗ дозволять уточнити критерії прогнозу розвитку різних форм прогресії, чутливості до нео-і ад'ювантної терапії та результату захворювання в розглянутих групах, підвищити ефективність профілактики, ранньої діагностики та лікування.

  Подяки. Дослідження виконано в рамках інтеграційного проекту СВ РАМН «Молекулярно-генетичні механізми формування та прогресії РМЗ: розробка критеріїв ризику, прогнозу клінічного перебігу та чутливості до хіміотерапії на підставі виявлення інформативних маркерів пухлини і організму». 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "АСОЦІЙОВАНІ З ВІКОМ молекулярно-генетичних І КЛІНІКО-ПАТОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ Злоякісні новоутворення "
  1.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її активного функціонування
      Останнє двадцятиріччя відзначено значними досягненнями в аналізі механізмів ендокринного контролю менструального циклу жінки. Численні клінічні та експериментальні дослідження дали можливість істотно розширити уявлення про основні закономірності процесів росту фолікула, овуляції і розвитку жовтого тіла, охарактеризувати особливості гонадотропной і гіпоталамічної
  2.  I триместр вагітності (період органогенезу і плацен-тації)
      I триместр вагітності у свою чергу підрозділяється на наступні періоди-ди: - імплантація і бластогенез (перші 2 тижні розвитку); - ембріогенез і плацентація (3-8 тижнів гестації); - ранній фетальний, період ранньої плаценти (9-12 тижнів вагітності) . 6.2.1. Імплантація, бластогенез (0-2 тижнів) Початок вагітності визначається моментом запліднення зрілої яйцеклітини
  3.  ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
      Деніел У. Фостер (Daniel W. foster) Цукровий діабет - найбільш поширене з важких метаболічних захворювань. Точне число хворих визначити досить важко через розбіжність критеріїв діагностики, але, по всій ймовірності, воно становить близько 1%. Хвороба характеризується метаболічними порушеннями, віддаленими ускладненнями, такими як поразка очей, нирок, нервів і
  4.  ПАТОЛОГІЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ ЕНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА
      Джин Д. Вілсон (Jean D. Wilson) Обстеження молочних залоз - важлива частина медичного огляду. і часто за їх станом можна запідозрити системну патологію, причому не тільки у жінок, але і у чоловіків. Терапевти нерідко нехтують оглядом молочних залоз у чоловіків, а що стосується жінок, воліють перекладати цю роботу на гінеколога. Кожен лікар повинен вміти відрізняти
  5. А
      список А, група отруйних високо токсичних лікарських засобів, що передбачається Державною фармакопеєю СРСР; доповнюється і змінюється наказами Міністерства охорони здоров'я СРСР. При поводженні з цими лікарськими засобами необхідно дотримуватися особливої ??обережності. Медикаменти списку зберігаються в аптеках під замком в окремих шафах з написом «А - venena» (отруйні). Перед закриттям
  6. Б
      + + + Б список сильнодіючих лікарських засобів; група лікарських засобів, при призначенні, застосуванні і зберіганні яких слід дотримуватися обережності. До списку Б належать ліки, що містять алкалоїди та їх солі, снодійні, анестезуючі, жарознижуючі та серцеві засоби, сульфаніламіди, препарати статевих гормонів, лікарську сировину галенових і новогаленові препарати і
  7. П
      + + + Падевий токсикоз бджіл незаразна хвороба, що виникає при харчуванні бджіл (падевим медом і супроводжується загибеллю дорослих бджіл, личинок, а в зимовий час і бджолиних сімей. Токсичність падевого меду залежить від наявності в ньому неперетравних вуглеводів, алкалоїдів, глікозидів, сапонінів, дубильних речовин, мінеральних солей і токсинів, що виділяються бактеріями і грибами. Потрапляючи в середню
  8.  Етіологія і патогенез
      В даний час роль генетичних факторів у виникненні ГКМП неспростовно встановлена. Сімейний характер частині випадків цього захворювання звернув на себе увагу дослідників ще на зорі його вивчення. У 1964-1968 рр.., Ще до впровадження в клінічну практику ЕхоКГ, Е. Braunwald з співавторами описав кілька сімей, в яких була поширена ГКМП, і оцінив частку її сімейних випадків
  9.  СІСГЕМНАЯ ЧЕРВОНА ВІВЧАК
      Відповідно до сучасних уявлень системний червоний вовчак (ВКВ) є хронічне рецидивуюче полісиндромне захворювання переважно молодих жінок і дівчат, що розвивається на тлі генетично зумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, що призводить до неконтрольованої продукції антитіл до власних клітин і їх компонентів, з розвитком
  10.  Хронічного гепатиту
      У всьому світі захворювання печінки займають істотне місце серед причин непрацездатності та смертності населення. З кожним роком спостерігається зростання захворюваності гострими і хронічними гепатитами, які все, частіше трансформуються в цирози печінки. Термін «хронічний гепатит» об'єднує, рбшірний коло захворювання печінки різної етіології, які відрізняються за клінічним перебігом
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека