загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Апоптоз при ДЦП та іншої патології мозку

В останні роки для вирішення питань теорії та практики неврології, в цілому, і ДЦПологіі , зокрема, залучається механізм запрограмованої або фізіологічної смерті нейрона, що відрізняється від некрозу, - апоптоз (грец. apo - відділення + ptosis - падіння).

На сьогоднішній день відомі 3 види смерті клітин: некроз, апоптоз і кінцеве диференціювання (R.Paus et al., 1995). Апоптоз - активна самодеструкції (а не дистрофія, як перед некрозом) клітин без характерної для некрозу запальною реакцією. Кінцеве диференціювання, мабуть, однією з форм апоптозу (A. Tapia, 1992).

Найбільш добре вивчені механізми некротической смерті клітин мозку. Експериментальні дослідження, проведені на моделях гострої фокальної ішемії мозку у тварин (AMBuchan et al., 1993; DWChoi, 1992; MA Fisher, 1991), показали, що найефективнішими напрямками запобігання некрозу є гальмування вивільнення глутамату в позаклітинний простір, застосування антагоністів глутаматних рецепторів, активація гальмівної (ГАМК-і гліціновие) нейротрансмиссии, використання модуляторів обміну окису азоту (NO).

Апоптоз - універсальне явище відбувається не тільки в нейронах, але і різних соматичних клітинах (Г.Н.Крижановскій, 1997). Генетично обумовлена ??загибель клітин зустрічається в будь-якому багатоклітинних організмі. Вона виявлена ??у рослин, серед багатьох безхребетних і хребетних тварин і грає важливу роль на різних етапах онтогенезу. Вивчення цього процесу - актуальне завдання сучасної біології та медицини, до якої з кожним роком звертається все більше і більше дослідників (С.С.Лагучев, 1963; Г.Д.Бердишев, 1968; А. В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982; Структурні ..., 1987; Р.К.Данілов, 1996; А.П.Хохлов, 1996; Г.Н.Крижановскій, 1997; А.М.Коршунов, І.С . Преображенська, 1998; RALockshin, 1975; JFRKerr et al., 1979; A.Wyllie et al., 1980; GRBrewton, JAMacCabe, 1988; D.Vaux et al., 1994 і багато ін.).

Відомо, що в нормальному багатоклітинних організмі щодня гинуть мільйони клітин. Загибель клітин викликається або випадковими по відношенню до програми індивідуального розвитку нормального організму причинами (пошкодження фізичними або хімічними агентами) або в результаті зумовленого дії генетичних факторів. Перший вид смерті клітин можна назвати випадковою смертю, другий - генетично обумовленої, апоптозом. У нормальному організмі генетично обумовлену смерть клітин часто нелегко відрізнити від випадкової смерті. Випадкова смерть вражає клітини окремої особини без всякого вибору, безладно. Певна клітина може померти, а може і не вмерти на даній стадії розвитку організму. Генетично ж обумовлена ??смерть обов'язково вражає клітку на даній стадії нормального онтогенезу, причому у всіх особин даного виду. Таким чином, останній вид смерті клітин характеризується певною просторової локалізацією гинуть клітин, суворої приуроченностью до даної стадії онтогенезу нормального організму , специфічним, завжди однаковим для розглянутої клітини механізмом загибелі (Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977). Тому біологічне значення апоптозу полягає в поступовому і повільному позбавленні від "непотрібних" у функціональному відношенні на даний момент клітин (А. М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998).

И.И.Мечников, А.О.Ковалевського, Ван Рісс та інші дослідники (цит. за: Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977) описували і піддавали ретельному мікроскопічному дослідженню явища загибелі клітин, руйнування цілих тканин і органів при нормальному розвитку личинок комах і амфібій, ембріонів хребетних і т.п. Проте перший, хто звернув увагу на велику роль цих регресивних змін в нормальному індивідуальному розвитку організмів, зібрав і класифікував приклади цих, - як він їх назвав, - біоредуктівних процесів, був М.С.Мільман. У 1900 р. він присвятив опису цих біоредуктівних процесів книгу "Ueber die Ursache des Alters", а в наступні роки - ряд робіт (М.С.Мільман, 1922, 1926 - цит. по: Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977). Регулярність, з якою настає загибель клітин в нормальному організмі, спонукала М.С . Мільмана виділити спеціальний розділ патології - біопатологію, основне завдання якої він бачив у вивченні всіх регресивних явищ, які у нормальному організмі. Їм виділено три види біоредуктівних процесів: 1 пластична атрофія - зміни форми тканин без явних змін їх функцій; 2 гистогенетическая атрофія, що супроводжується зміною функцій; 3 "некротизирующая атрофія", що характеризує старіння клітини: всі види дегенерації, аж до смерті клітини. Між цими формами атрофії існують численні переходи: гистогенетическая і дегенеративна форми зазвичай пов'язані і з пластичними змінами, і при пластичної атрофії можуть спостерігатися дегенеративні зміни. М.С.Мільман докладно описує морфологію загибелі клітин протягом біоредуктівних процесів. Основну причину виникнення таких процесів вчений бачить у порушенні харчового і кисневого харчування центральних, віддалених від периферії тканини клітин або частин клітин і тканин, в їх голодуванні. Це голодування настає внаслідок росту клітин, тканин і організмів, що збільшує їх розміри і погіршує умови постачання киснем і живильними речовинами. До біоредуктівним явищам він відносить також масову загибель клітин в різних органах і тканинах людини при старінні.

У 1922 р. медичний факультет Гейдельберзького університету заснував спеціальну премію за розробку теми "Загибель клітин протягом життєвого процесу". Ця премія була присуджена Ернсту Максу за роботу "Про загибель клітин в ході нормального розвитку хребетних" (E.Max, 1926). Автор виявив і вивчив загибель клітин у ембріонів багатьох класів хребетних, в тому числі і людини. Загибель клітин постійно спостерігалася в тому чи іншому локусі тканини зародкових листків на строго певній стадії розвитку ембріонів. Виділена загибель клітин, яка спостерігалася у всіх вивчених ембріонів всіх класів хребетних, і загибель клітин, властиву тільки ембріонам відомого класу. У роботі докладно описані морфологічні зміни ядра гинуть клітин і цитоплазми, обговорюються деякі механізми загибелі клітин. Щоб клітина загинула, не обов'язково дію зовнішніх чинників. У більшості випадків клітини гинуть від причин, закладених в самій клітці. Однак автор вказує на деякі зовнішні фактори, що призводять клітини до загибелі (голодування, тиск оточуючих тканин). Він вказує, що відмирання клітин в нормальному організмі ембріона необхідно для нормального процесу розвитку.

Генетично обумовлена ??загибель клітини - розтягнуте в часі подія. Воно має початок, середину і кінець процесу. В ньому розрізняють періоди оборотних ушкоджень, агонії (пошкодження необоротно, деякі функції клітини зберігаються), власне смерті і некрозу. Морфологічні зміни гине клітини визначаються типом клітини, стадією смерті, її конкретними причинами і механізмами (Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977).

Особливо велику роль апоптоз грає в ембріогенезі, коли важливо поступово позбуватися виконали свою функцію клітин, а активне фагоцітірованія з розвитком реакції запалення може порушити дозрівання плоду. (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998). Огляд процесів смерті клітин в розвиваються ембріонах хребетних зроблений Glucksmann (1951 - цит. по: Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977). Він показав, що дегенерація клітин важлива не тільки при регресії перехідних структур ембріона, а й при міграції, інвагінації, випинанні, сепарації частин ембріона, при закритті і відкритті трубок, утворенні порожнин. Автор зробив висновок, що генетично обумовлена ??загибель клітин - важлива складова частина морфогенезу багатоклітинних організмів.

Апоптоз активно включається в розвиток тієї чи іншої морфофункціональної системи організму. Найбільш яскраво це можна продемонструвати на прикладі дозрівання імунної системи. На початковому етапі всі імунокомпетентні клітини проходять "навчання" в тимусі і лімфатичних вузлах, при цьому кожен клон клітин набуває здатність розпізнавати певний антиген. У ході цього процесу можливе "патологічне научение" з подальшим розпізнаванням антигенів свого організму як чужорідних і формуванням імунної відповіді на них. В даному випадку апоптоз є захисним механізмом, що знищує стали небезпечними клітини. Водночас лімфоцитарні клони, що розпізнають антигени, що не зустрічаються протягом життя людини, не мають функціонального значення і апоптозіруют (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998).

Постійно совершающаяся смерть клітин відіграє велику роль і в підтримці клітинного гомеостазису тканин і органів дорослого організму. Відомо, що дорослий організм протягом тривалого періоду знаходиться в стійкому стані, яке виражається у збереженні кількісного сталості певних клітинних структур шляхом заміни загиблих клітин знову утворюються. В організмі багатоклітинних тварин всі клітини по здатності до поділу можна розділити на два класи: здатні ділитися (замінні) і неделящиеся (постмітотичні, незамінні). У дорослому організмі ссавців тварин відбувається безперервна загибель діляться популяцій клітин в багатьох тканинах. Крім цього, апоптоз активно включається в процеси знищення клітин, які зазнали мутації; більшою мірою це відноситься до активно делящимся тканинам (кровотворна, лімфатична система тощо) (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998).

Хоча в центральній нервовій системі, мозковій речовині надниркових залоз, слинних залозах, печінці, підшлунковій залозі, шкірі, сухожиллях, м'язах, хрящі, кісткової тканини вищих тварин (зокрема, ссавців) мітотичний поділ не відбувається або йде в незначній мірі, це не означає, що в цих органах і тканинах сформованого організму немає загибелі клітин (М.А.Воронцова, Л.Д.Ліознер, 1955; С.С.Лагучев, 1963). Загибель клітин, хоча і в незначних розмірах, йде безперервно. В результаті маса і функції зазначених органів у старому організмі знижуються, кількість клітин зменшується (Б.Стреллер, 1964). Цьому сприяють зміни гормонального фону, нервнотрофической регуляції та інші фактори, що виникають в старіючому організмі (Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977 ).

У геномі будь-якої клітини присутні гени, що реагують на дію індукторів та інгібіторів апоптозу і, відповідно, які є активаторами і блокаторами цього процесу (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998) . Геном, стимулюючим синтез внутрішньоклітинних протеаз і внаслідок цього индуцирующим апоптоз, є p53 (Y.Enokicdo et al., 1996; A.Maccaya, 1996). Факторами, инициирующими апоптоз, є зростання експресії генів - індукторів апоптозу (або пригнічення генів-інгібіторів ) або підвищене надходження кальцію всередину клітини. Клітинна мембрана при цьому залишається збереженою. Незважаючи на зовнішню безпеку мембрани мітохондрій, порушуються окислювально-відновні процеси, в основному, за рахунок блокування 1 мітохондріального комплексу (VPSkulachev, 1996). Результатом описаних вище процесів є зростання синтезу протеаз, які починають поступово розщеплювати внутрішньоклітинні структури. Дія протеаз засноване на повільному розщепленні субмембранних і цитоплазматичних мікрофіламентних і мікротрубочних структур, а також на фрагментації ДНК. Від мембрани клітини отщепляются невеликі везикули, наповнені вмістом цитоплазми (мітохондрії, рибосоми та ін), оточені мембранним ліпідним бішару. Даний процес здійснюється досить повільно і відрізняється від неспецифічної дії кальційзалежних протеаз, що полягає в тотальному руйнуванні білкових клітинних структур. Клітка, відповідно, зменшується в об'ємі і зморщується. отщепах везикули поглинаються сусідніми клітинами. Ядро зморщується на завершальних стадіях процесу, Хроматин частково конденсується, що говорить про збереженій активності ряду ділянок ДНК. Апоптоз виникає в нормальних умовах в розвивається нервовій системі і полягає в зменшенні розмірів клітини, конденсації її цитоплазми і органел, фрагментації ДНК, появі випинань і секвестрації тіла клітини на так звані апоптозние тільця. Останні відторгаються або піддаються фагоцитозу сусідніми епітеліальними клітинами і мононуклеарними фагоцитами без розвитку запальної реакції і формування сполучної тканини, що дозволяє зберегти структуру органу (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998). В фагоцитозі не беруть участь поліморфноядерні лейкоцити - і в цьому ще одна відмінність апоптозу від некрозу. Фагоцитовані тільця швидко руйнуються лізосомальними ферментами, активність яких різко зростає. Функціональні елементи клітини, що у стані апоптозу, не руйнуються, а поглинаються іншими клітинами і можуть використовуватися далі. Генами - активаторами апоптозу при захворюваннях нервової системи є також Bax, Bcl-xS, c-fos, c-jun і p75NGFR (A.
трусы женские хлопок
Sancar, 1995). Апоптоз в цьому випадку також викликається активованими внутрішньоклітинними протеазами.

Апоптоз бере участь у підтримці стаціонарного стану тканин, він посилюється при атрофіях, обумовлених зниженням вмісту в крові гормонів тропів (Структурні ..., 1987). Стимулюють апоптоз наступні чинники (А.П.Хохлов, 1996; Г.Н.Крижановскій, 1997) : продукується Т-лімфоцитами гамма-інтерферон, TNF (фактор некрозу пухлин), що виробляється астроцитами і макрофагами, інтерлейкін-1, продукти розпаду сфінгоміеліна, фосфатази, дефосфорилюється білки та ін Велика роль апоптозу на ранніх етапах онтогенезу. Так, Г.Н. Крижанівський (1997) вважає, що біологічне значення цього феномена також полягає в тому, що, завдяки йому, в ранньому онтогенезі здійснюється своєрідний клітинний відбір для елімінації ненормально розвиваються і дедіфференцірованная нейронів для формування повноцінної нервової системи, тобто клітини-мішені в значній мірою визначають характеристики иннервирующего їх нейрона.

  Своєчасна і запрограмована загибель клітин має важливе значення в морфогенезі (А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982). За даними А.А.Маніной (1964), початок специфічної диференціювання в гістогенез нервової тканини відноситься до числа найбільш уразливих і супроводжується масовою загибеллю малодиференційовані нервових клітин. Але біологічний сенс запрограмованої загибелі залишається поки все-таки мало зрозумілим, хоча даний феномен, як вважають А.П.Хохлов (1996), Г.Н.Крижановскій (1997), Oppenheim (1985 - цит. По: Р.К. Данилов , 1996), не відноситься до патологічного. Таким шляхом в пренатальному періоді (а частково і в постнатальному) вибраковуються 3-5% нервових клітин, що мають метаболічні дефекти (D.Vaux et al., 1994).

  Апоптоз виявляється при різноманітних формах патології нервової та інших систем, і число таких форм збільшується (Г.Н.Крижановскій, 1997). Травми, гіпоксія, часті судомні напади, нейроінфекціонних захворювання та ін фактори можуть значно прискорити реалізацію програми клітинної смерті (А.П.Хохлов, 1996). Виражений апоптоз має місце при ішемічних ушкодженнях міокарда і мозку, при дії ендогенного глютамату на нейрони в умовах порушення їх гальмування, при дії деяких нейротоксинів, при постішеміческіх реперфузією, при вірусних пошкодженнях імуноцитів та інших клітин. Апоптоз особливо виражений при рентгенівському опроміненні ембріона (Г.Н.Крижановскій, 1997). Під дією цих факторів процес загибелі нервових (та інших) клітин може перейти в широкомасштабний, і тоді великі групи клітин можуть втратити життєздатність (D.Vaux et al., 1994). Процес може бути пролонгованим і в деяких випадках тривати багато років (А.П.Хохлов, 1996). Це ілюструється результатами спостережень WFWindle (1971) і REMyers (1979) за розвитком мавп, які перенесли інтранатальний гіпоксію. Навіть через 8-10 років у піддослідних тварин продовжувало реєструватися поступове зникнення нервових клітин в різних відділах нервової системи, особливо в III і IV шарах кори постцентральной звивини.

  Серед захворювань нервової системи особливу роль апоптоз відіграє у розвитку церебральних дегенерацій, до яких можна, з відомими застереженнями, віднести і дитячий церебральний параліч. На думку А.П.Хохлова (1996), процес загибелі нервових клітин може тривати протягом тривалого часу, поступово формуючи картину дитячого церебрального паралічу.

  Тригерні фактори апоптозу ЦНС сьогодні вивчені недостатньо. Передбачаються вплив нейротропних, персистирующих внутрішньоклітинно вірусів; порушення зчитування генетичної інформації; вплив індукторів апоптозу. Всі ці фактори поки ще не отримали достатнього підтвердження.

  Спільним для всіх дегенеративних захворювань ЦНС є зниження стійкості нервових клітин до стимуляторів апоптозу - ексайтоамінокіслотам, вірусних білків або іонів кальцію. Однак ланцюг подій, що призводять до апоптозу, має суттєві відмінності при різних захворюваннях.

  Більша частина досліджень з проблем апоптозу переконує в тому, що загибель клітин в ембріогенезі (і не тільки в нервовій тканині), викликається не зовнішніми по відношенню до організму причинами, а внутрішніми (А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982) . Р.К.Данілов (1996) вважає, що причиною загибелі нейронів є такий собі периферичний фактор, і допускає, що структура загибелі нейронів може включати кілька рівнів. Зокрема, не можна не враховувати явища, які характерні для нервової трубки взагалі. Так, загибель нейронів має місце і в розвитку кори великого мозку, де більш вірогідною гіпотезою, що пояснює її, є припущення існування тимчасових нейронів, що формують структуру, що нагадує кору рептилій, що є прикладом філоембріогенезов по А.Н.Северцеву.

  Феномен надмірності взаємодіючих елементів і селекції аксонів необхідний для пошуку мішеней у процесі утворення зв'язків. При цьому прецизійність зв'язків забезпечується тим, що відбувається під час критичних періодів відбором функціонально значущих зв'язків з великого числа надлишкових (Е.В.Максімова (1990).

  Загибель клітин збігається з періодом завершення міграції, проліферації і початком тканеспецифической диференціювання нервових елементів. Остання, пише він далі, виражається у вигляді синтезу специфічних білків нейрона, ростом і формуванням дендритів і аксонів. Найбільш вразливими вважаються клітини в період сінаптогенеза, тобто встановлення контактів - і не тільки з мішенями, але, ймовірно, і з іншими клітинами (Р.К.Данілов, 1996). Про це свідчать роботи, в яких в нейрогенез показана роль не тільки еферентних, але і, - що важливо! - Аферентних контактів (TJCunningham, 1982). Це зайвий раз підкреслює, що обмеження припливу аферентації на ранньому і пізньому етапах ембріогенезу (але також і в постнатальному розвитку) призводять до гіпопластичним і гіпотрофіческіе наслідків у відповідних відділах головного мозку і до змін, захоплюючим основну масу нервової тканини (Я.І.Ажіпа, 1990).

  Запрограмована загибель спостерігається у розвитку як нервової, так і в скелетної м'язової тканин, але в першу загибель значніше, ніж у другій. Клітини предетермініровани до неї не жорстким чином, а повинні отримати сигнал до виконання програми загибелі незадовго до терміну її реалізації (GRBrewton, JAMacCabe, 1988). Частина явищ, що лежать в основі загибелі нейронів, пояснюється існуванням гетерохронии у розвитку двох тканинних систем, що характеризуються структурно-функціональним єдністю в дефінітивний стані.

  Ще в 60-і рр.. XX в. деякі дослідники висловлювали думку про те, що смерть клітини в процесі старіння представляється як доцільний фізіологічний акт, а не як результат яких би то не було випадкових подій. Anderson (1960 - цит. По: Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977) вважав, що в неразмножающіхся клітинах можуть існувати гени-самогубці, які викликають загибель клітин на певному етапі розвитку організму, а дані про зміну генетичного апарату клітин, схильних генетично обумовленої загибелі, отримав біолог Weber (1965 - цит. по: Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977).

  Згідно концепції JPHrachovec (1966, 1971), клітини звільняють речовини, які репресують біосинтез білка на рівні трансляції. Автор назвав їх трансляційними репрессора і вважав, що ці репрессори білкової або поліпептидного природи, або ж це низькомолекулярні речовини, з'єднані з білками або поліпептидами. Накопичуючись, вони припиняють ріст і поділ клітин, викликають їх старіння і загибель.

  В даний час вже доведено, що процес апоптозу знаходиться під генетичним контролем. Генетично обумовлена ??загибель деяких клітин викликається сигналом, який включає внутрішньоклітинний механізм смерті. Сигнали можуть діяти або прямо (на гени), або побічно (на клітинні органели, в тому числі на лізосоми), але в багатьох випадках апоптозу дії якого сигналу не виявлено (Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977 ). У 1988 році D.Vaux et al. (1994) ідентифікували ген, депресія якого призводить до вироблення специфічного білка, що руйнує ДНК клітини і запускає апоптоз.

  У клітці існують гени, які попереджають і пригнічують здійснення програми смерті за допомогою трофічних факторів росту, підвищуютьжиттєздатність нейрона (Г.Н.Крижановскій, 1997). Цей ефект реалізується, ймовірно, за допомогою знижує апоптоз протеїнкінази-С і збільшує тривалість життя клітин тирозинкінази. Антагоністами гена p53 по дії на апоптоз є ген Bc12, локалізований на хромосомі 18, а також bcl-XL і гени, що кодують супероксиддисмутазу типів 1 і 2 (СОД1 і СОД2) (A.Sancar, 1995). Можливими механізмами дії протеїну Bc12 є інгібування кальційзалежних внутрішньоклітинних протеаз, а також стабілізація клітинних мембран (H.Hockenbery, 1990). Згідно з іншими даними (N.Bredesen, 1994), протеїн Bc12 інактивує вільні радикали, а також перекисне окислення ліпідів; даної здатність мають також СОД1 і СОД2.

  Запускається "суїциднимі" генами програма смерті клітини реалізується через внутрішньоклітинні білки-танатіни, що виступають в ролі патотрофогенов; тобто апоптоз принципово відрізняється від некрозу як причинами виникнення, так і механізмами реалізації, на підставі чого в останні роки і робляться спроби розробки патогенетичної терапії та профілактики. Питання про терапії цього виду трофічної патології тільки ставиться, оскільки патотрофогени донедавна були невідомі, і саме поняття патотрофогенов тільки введено. Сучасні дані про роль транспортної РНК у процесах регуляції синтезу білків і нуклеїнових кислот дозволяють думати, що ці сполуки відіграють основну роль у явищах генетично обумовленої загибелі клітин (Б.Ф.Ванюшін, Г.Д.Бердишев, 1977).

  У нормальній клітці, що не репресуються все вироджені Антикодон, за винятком одного, носієм якого є нормальна для даного органу тРНК, а загибель постмітотіческіх клітин відбувається в результаті "помилок" репресії та дерепрессии "вироджених" тРНК (BLStrehler, 1966).

  При різних патологічних процесах загибель нейронів може бути відстрочена і навіть відвернена, якщо клітини піддаються дії речовин, що блокують синтез білка і РНК, тобто в умовах, коли пригнічуються освіти якихось патологічних білків-вбивць (killer proteins). Ефективне протективное і лікувальну дію у випадках загибелі нейронів за типом апоптозу надають НТФ (нейротрофічні фактори), ефекти яких реалізуються через модуляцію генетичного апарату. Крім цього, деякі НТФ можуть впливати і на дегенеративні процеси, що розгортаються за іншою, відмінною від апоптозу, програмі (Г.Н.Крижановскій, 1997).

  Мається багато типів генетично обумовленої загибелі клітин (С.С.Лагучев, 1963). Не виключено, вважають Б.Ф.Ванюшін і Г.Д.Бердишев (1977), що кожен тип характеризується своїм, суворо специфічним механізмом загибелі. У той же час можуть існувати деякі загальні механізми або блоки механізмів, принаймні, на певних етапах смерті клітини. Ясно одне, продовжують автори: "етіологія і патогенез" генетично обумовленої загибелі клітин так само різноманітні, як різноманітні, наприклад, механізми мутацій. Пошкодження можуть захоплювати не тільки шляхи білкового обміну, а й вуглеводного, жирового і т.д.

  Таким чином, апоптоз є результатом дії окремої функціональної системи, що включає в себе гени-індуктори апоптозу (гени "клітинної смерті"), з реалізацією через цитотоксичні сигнали, цитотоксичні рецептори при схоронності специфічних клітинних протеаз. При цьому реалізується наступний механізм вмирання клітини (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998): 1 надходження индукторного сигналу; 2 активація певних генів (в першу чергу p53) і синтез специфічних протеаз; 3 руйнування цитоскелета; 4 формування і отпочковиваніе везикул, оточених мембраною; 5 фрагментація ДНК, потім зморщування ядра; 6 поглинання везикул і залишків клітини сусідніми клітинами і тканинними макрофагами без розвитку запалення і сполучнотканинного заміщення.

  На сьогоднішній день виявлено ряд речовин, здатних активувати або уповільнювати розвиток апоптозу. Індукція апоптозу може здійснюватися при впливі як зовнішніх, так і внутрішніх факторів, що призводять до зростання входу кальцію всередину клітини, а також до підвищення експресії або розвитку мутації генів-активаторів апоптозу.

  Як основні індуктори апоптозу нейрона, в даний час розглядаються такі типові патологічні процеси, як ексайтотоксічность і окислювальний стрес (І.А.Завалішін, М.Н.Захарова, 1998; А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998).

  Особливе значення надається можливостям використання в цілях терапії інгібування або активації цього виду смерті клітин. Запобігти апоптоз, вказує А.
 П.Хохлов (1996), сучасна медицина, незважаючи на великий арсенал лікарських засобів, ще не в змозі. Автор вважає, що проводити терапію апоптозу доцільно за трьома напрямками: 1 придушувати процес апоптозу; 2 проводити корекцію порушених обмінних процесів (патогенетична терапія); 3 усувати фактори, що стимулюють апоптоз (профілактика); фармакологія апоптозу робить тільки перші кроки.

  Слід сказати, що накопичений в цій області унікальний клінічний та науковий досвід А.П.Хохлова набагато випереджає науковий пошук багатьох вчених. А.П.Хохлов, борючись з нерідко огульної та некомпетентною критикою, з величезною працею пробиває дорогу своїм лікувальній методу. Пригадується знаменитий вислів Макса Планка: "Нові наукові ідеї входять в життя не завдяки тріумфу переможців над опонентами, не завдяки можливості бачити старі речі по-новому, а завдяки дарвінівської відбору і природному вимирання покоління вчених, що чинять опір новим ідеям. Нове юне покоління приходять вчених отримує ці ідеї з молоком матері ". Хочеться сподіватися, що недоброзичлива критика на адресу "занадто поспішив вирватися вперед колеги" не призведе до мораторію на нове лікування, і спрацює правило, що в науці залишаються імена оптимістів і першопрохідців, а не всезнаючих і обережних скептиків. У кожному поколінні лікарів знаходиться, за образним висловом В.С.Репин і Г. Т. Сухих (1998), "жменька відважних першопрохідців", які з ризиком для власної кар'єри перетворюють нові ідеї в клінічну реальність. Лікувальна тактика повинна бути більш гнучкою і прагматичною, ніж абстрактна гіпократівська формула "не нашкодь".

  Більшість з теоретично можливих способів запобігання апоптозу, вважають Е.І.Гусев, В.І.Скворцова та ін (1997), відносяться до методів майбутнього - генної терапії (транскрипції регулюють молекул, використанню блокуючих апоптоз генів), а також гальмування синтезу і активності розщеплюють ДНК ферментів. Сучасні уявлення про механізми загибелі нейронів дозволяють розробляти абсолютно нові терапевтичні напрямки (І.А.Завалішін, М.Н.Захарова, 1998): 1 антіексайтотоксіческімі препарати (антагоніст NMDA-рецепторів - рілузол); 2 антиоксиданти; 3 нові блокатори Ca2 +-каналів; 4 нейротрофічні фактори; 5 антиапоптотических терапія; 6 генна інженерія. Зокрема, використання НТ (нейротрофічних факторів) є обгрунтованим з ряду причин (І.А.Завалішін, М.Н.Захарова, 1998): 1 різні НТ гальмують розвиток апоптозу і сприяють виживанню нейронів in vitro; 2 НТ мають антиоксидантну активність; 3 НТ стимулюють утворення Ca2 +-депонують білків.

  Показано (A.Tapia, 1992), що такий препарат, як флупіртін, в експерименті знижує рівень апоптозу нейрональної культури. Препарат є неопіатного центрально чинним анальгетиком з миорелаксирующими властивостями. Аналгетичний ефект обумовлений стимуляцією ГАМК-рецепторів і антагонізмом з NMDA-рецепторами. Зниження рівня апоптозу при цьому може бути пов'язано з блокадою NMDA-рецепторів і перешкодою проникненню кальцію всередину клітини. Показано, що флупіртін не тільки впливає на рівні рецепторів, а й підвищує експресії гена Bc12, ингибирующего апоптоз, і стимулює синтез глутатіону, який є універсальним внутрішньоклітинним антиоксидантом.

  З урахуванням ролі вільних радикалів у розвитку апоптозу ведуться активні пошуки речовин, здатних перешкоджати їх токсичного впливу на клітину. На жаль, незважаючи на хороший ефект цих препаратів у культурі клітин, їх застосування в клініці поки не виправдало очікувань.

  Препаратами, які мають непряме гальмівну дію на апоптоз, є також інгібітори моноаміноксидази типу B і агоністи дофамінових рецепторів. Особливістю цих препаратів є те, що вони імовірно не включаються до механізми окисного стресу і, можливо, надають нейропротективное дію при ряді церебральних дегенерацій. L-депренил (селегілін, юмекс), блокатор моноаміноксидази типу B, збільшує виживаність клітини культура стріатума при превентивному застосуванні. R.Wu з співавт. (1996) показали, що селегілін сам має здатність зв'язувати гідроксильні радикали і таким чином запобігає розвитку окисного стресу або послаблює його вираженість. Крім цього, в експериментах (WGTatton, 1996) селегіллін підвищував експресію матричної РНК ФРН і BDNF. Незважаючи на суперечливі думки про біохімічному субстраті протективного дії селегіліну, важливо, що прийом даного лікарського препарату, ймовірно, уповільнює прогресування БП (хвороби Паркінсона) і знижує дозу L-ДОФА.

  Фармакологічна дія агоністів дофамінових рецепторів заснована на стимуляції тільки постсинаптических стріарних рецепторів. Як і селегілін, агоністи дофамінових рецепторів не підвищують ступінь перекисного окислення ліпідів і, можливо, викликають нейротрофічний ефект (D.Bravi et al., 1996; T.Fukuda et al., 1996); механізм цього процесу в даний час до кінця не з'ясований .

  Важливим фактором, що перешкоджає розвитку як апоптозу, так і некротичних змін, є посилення нейротрофического забезпечення мозку. У ряді експериментальних робіт (Г.Н.Крижановскій, В.К.Луценко, 1995; MDLinnik et al., 1993 та ін) виявлено, що в механізмах загибелі нейронів значне місце займають не тільки абсолютне збільшення кількості нейротоксичних речовин, а й дефіцит нейротрофічних впливів. Нейротрофіни в зрілих нейронах викликають спраутінг і арборізаціі відростків, активацію генів, блокуючих програму клітинної смерті, нормалізують внутрішньоклітинний гомеостаз Са2 +. У зв'язку з цим, перспективним напрямком нейропротектівний терапії може бути раннє призначення препаратів з вираженим трофическим дією (Е.І.Гусев, В.І.Скворцова та ін, 1997; AMDavies, 1988).

  Багато структурні зміни тканини мозку при різній патології виникають в процесі пре-та раннього постнатального розвитку під впливом різних факторів. Певний внесок у розвиток відповідних відхилень вносять порушення системи нейротрофінів, зокрема, фактора росту нервів (ФРН). ФРН являє собою нейропептид, не тільки обумовлює виживання зрілих нейронів центральної і периферичної нервової системи, але і контролюючий спрямований ріст і розгалуження нервових закінчень і встановлення межнейрональних контактів у процесі ембріонального і раннього постнатального розвитку (R.Levi-Montalchini, 1987; S.Rabizadeh et al., 1993). Нейротрофічні фактори відіграють істотну роль в індукції або гальмуванні апоптозу (І. В. Дамулін, В.І.Скворцова, 1997; А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998). Так, ФРН гальмує апоптоз при нейродегенеративних захворюваннях (M.Deshmukh et al., 1996). S.Katoh з співавт. (1996) вказують на те, що при дії ФРН на культуру клітин щурячої феохромоцитоми PC12 зростають експресія гена BC12, що є інгібітором апоптозу, ступінь і швидкість диференціації олігодендрогліальних клітин і одночасно зменшується конденсація хроматину в PC12-клітинах. Це свідчить про те, що ФРН реалізує свою дію як безпосередньо, так і через генетичні механізми індукції апоптозу. Подібне дія на апоптоз роблять також мозкової нейротрофічний фактор (brain-derived neurotrophic factor - BDNF) і інсулінозалежний фактор росту (A.deLuca et al., 1996; JWMcDonald et al., 1996). На противагу цьому, такі цитокіни, як людські інтерферони гамма і альфа, а також фактор некрозу пухлини альфа (ФНП альфа), імовірно надають стимулюючу апоптоз дію (JRLazutka, 1996).

  Перспективними є експерименти з використанням ФРН як інгібіторів апоптозу. На ряді нейрональних клітинних культур показано, що введення ФРН перед індукторами апоптозу, спільно з ними або відразу після них перешкоджає розвитку дегенеративних змін в клітці (M.Deshmukh et al., 1996). В інших експериментах встановлено, що в нейронах, що не отримували ФРН, починали розвиватися апоптозние явища (S.Katoh et al., 1996). Здійснено перші спроби клінічного використання ФРН, але через виражених побічних ефектів їх застосування неможливе (HPHammes et al., 1995).

  Вже зараз розкриття деяких механізмів апоптозу дозволило в експерименті розробити шляхи запобігання программированной смерті нейронів: активацію антиапоптозних генів, блокаду ферментів, що розщеплюють ДНК ядра, застосування трофічних факторів і факторів росту (K.Matsushita, 1996; I.Johansson, 1996; P.Schubert, 1996 - цит. по: І. В. Дамулін, В.І.Скворцова, 1997). Перспективним є так званий метод "вірусного вектора". У ДНК вірусу з інактивованими патогенними властивостями і збереженій білкової капсулою, що обумовлює його здатність проникати в певні клітини, вбудовуються гени-інгібітори апоптозу. При проникненні в клітину вірус починає розмножуватися, внаслідок чого починають функціонувати і гени-інгібітори апоптозу (А.М.Коршунов, І.С.Преображенская, 1998).

  Але, з іншого боку, вказує Г.Н.Крижановскій (1997), не можна виключити, що саме порушення апоптозу закладає патологію нервової системи дорослого організму внаслідок наявності в ній свого часу неелімінірованних неповноцінних нейронів, нейронів із зміненою функцією, що утворюють аномальні зв'язку або виявляються схильними до патологічних процесів. Тому перед тим, як розробляти і впроваджувати терапію апоптозу, необхідно експериментально з'ясувати, оборотно або необоротно пошкоджується клітина при включенні програми цього своєрідного "цітосуіціда".

  На думку А.М.Коршунова і І.С.Преображенской (1998), вивчення і розшифровка механізмів апоптозу є одним з актуальних напрямків сучасної медичної науки. Поряд з дослідженням патогенетичних і морфологічних особливостей, можна очікувати прогрес у безпосередньому пошуку речовин, що впливають тим чи іншим чином на гени-регулятори апоптозу. Лікарям і особливо неврологів важливо знати патофізіологічні особливості апоптозу при різних дегенеративних захворюваннях і мати уявлення про різні шляхи терапії. Останнє особливо актуально, оскільки деякі лікарські засоби можуть пригнічувати або посилювати апоптоз і тим самим посилювати або сповільнювати прогресування хвороби.

  У антенатальному онтогенезі і ранньому постнатальному розвитку індуктором апоптозу, поряд з іншими факторами, може бути обмеження припливу аферентації, що є джерелом трофічних стимулів як для розвивається, так і вже зрілої ЦНС. Це також підтверджується наявними фактами значення сенсорного припливу як організатора процесів дозрівання нервової системи, її морфогенезу і трофічного забезпечення (Я.І.Ажіпа, 1990), дефіцит якого призводить до неможливості утворення тимчасових зв'язків і викликає деструктивні зміни в нервових клітинах (які на рівні ЦНС , ймовірно, можна охарактеризувати як прогресуючу деафферентаціонние енцефалопатію. - І.С.). Таким чином, безперервний приплив інформації є головною умовою існування і розвитку нервової системи (Г. І. Косицька, 1977). На думку Т.Н.Осіпенко (1996), для формування людських функцій, крім біологічних передумов вроджених особливостей і рівня зрілості нервової системи, необхідний своєчасний потік інформації від зовнішніх об'єктів і рецепторів власного організму у вигляді імпульсів, що йдуть в ЦНС по висхідним аферентні шляхах. Ця система аферентації відіграє важливу роль у становленні рухових, психомовних, емоційно-вольових функцій у процесі предметної діяльності і спілкування дитини з навколишнім світом.

  Імпульсація, що надходить в нейрон, з якого б джерела вона не виходила, для нейрона є афферентной стимуляцією, вимикання якої призводить до деафферентаціі нейрона і являє собою, по суті, денерваційних синдром (Г.Н.Крижановскій, 1997). У клініці під деафферентаціі увазі синдроми, що виникають при випаданні афферентной стимуляції з периферії. До них відносяться порушення чутливості і деафферентаціонние порушення локомоції. (Це дозволяє розцінювати прогресуючу енцефалопатію, закономірно наявну при ДЦП, як ознака зберігається впливу патогенетичного (етіологічного?) Фактора у вигляді персистуючої деафферентаціі. - І.С.). Г. І. Косицька (1977) вважає, що виявляється морфологами відмирання нервових клітин з віком являє собою атрофію від бездіяльності, тому що будь-яка структура в організмі, виключена з функції, приречена на дегенерацію, і найбільшою мірою це можна віднести саме до нейронів центральної нервової системи. В умовах повсякденного життя частина з них не функціонує повною мірою. Саме вони приречені на дегенеративне переродження. Попередити його може лише інтенсивна функція (Г. І. Косицька, В.М.Смирнов, 1970). 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Апоптоз при ДЦП та іншої патології мозку"
  1.  Синдром полікістозних яєчників
      апоптоз. Прояву генетичної схильності до ІР сприяють такі фактори зовнішнього середовища, як надлишкове 406 4.2. Синдром полікістозних яєчників калорійне харчування і низька фізична активність, причому ці фактори і самі по собі сприяють збільшенню абдомінального ожиріння, накопиченню вільних жирних кислот і ІР. Найбільш простим і зручним для застосування в
  2.  Лейоміома матки
      апоптоз білка ьс12 [171], що послужило підставою для судження про те, що гальмування апоптозу відноситься до числа факторів, що сприяють зростанню пухлини. У процесі розвитку ЛМ клітини пухлини як би «передражнюють» процес дифференци ровки міоцитів при вагітності і володіють підвищеною чутливістю по відношенню до статевих стероїдних гормонів, запобігаючи одночасно нормальні
  3.  Пероральні гормональні контрацептиви, що містять тільки прогестаген (комбіновані оральні ТАБЛЕТКИ, АБО МІНІ-ПИЛИ)
      апоптоз, так і мітоз. У II фазі циклу обсяг ядер епітеліальних клітин більше, ніж у проліферативної фазі, і посилення мітотичної активності спостерігається тільки в секреторній фазі. Індекс апоптозу збільшується в II фазу циклу і компенсується збільшенням індексу мітозу в цю ж фазу. У разі відсутності цього балансуючого механізму молочна залоза була б збільшена в обсязі аж до
  4.  СУЧАСНА КОНЦЕПЦІЯ Нейроендокринної регуляції Менструального циклу
      апоптозу - генетично запрограмована загибелі клітин, зокрема, в яєчниках жінки. Вважають, що це біологічний процес, в результаті якого під впливом власних лізосом клітини піддаються зворотному розвитку (Кулаков В.І. та ін, 1999). Процеси фолликулогенеза в яєчниках знаходяться не тільки під контролем гормональних чинників. Показана значна роль ряду факторів росту,
  5.  Гестагеном КОНТРАЦЕПЦІЯ
      апоптоз, так і мітоз. A.Nazario (1992) продемонстрував морфологічно і морфометричні, що в 2-й фазі циклу обсяг ядер епітеліальних клітин більше, ніж у проліферативної фазі, а посилення мітотичної активності спостерігається тільки в секреторній фазі. Індекс апоптозу збільшується в 2-у фазу циклу і компенсується збільшенням індексу мітозу в цю ж фазу. У разі відсутності цього
  6.  I триместр вагітності (період органогенезу і плацен-тації)
      апоптозу, що ліквідовують клітини з дуже активним проліферуючим потенціалом. Ми досі не знаємо причин неповноцінності першої хвилі інвазії цитотрофобласта, а також причин його необмеженого впровадження в міометрій з трансформацією в пухлинний процес (трофобластическая хвороба). Який вплив справляють гормони на ці процеси? Відомо, що порушення гормонального рівноваги, в тому числі
  7.  Етіологія і патогенез
      апоптозу (ендотеліальний фактор росту, фактори неоангіогенезу, екстрацелюлярного матриксу та ін.) При зниженні процесів ангіогенезу, редукції кровотоку відбувається активація компонентів екстрацелюлярного матриксу. Проте дослідження плаценти на молекулярному рівні при переношеної вагітності тільки починаються. На закінчення слід підкреслити, що всі описані морфологічні зміни
  8.  Стрес-реакція організму на пошкодження
      апоптоз, тромбоз, гальмування мітотичної активності та ряд інших) можуть вступати в протиріччя з процесами, керованими філогенетичної програмою на системному рівні і вартими на сторожі інтересів центральних апаратів регуляції і всього організму в цілому. Особливий інтерес представляє проміжна стадія - ексудації, під час якої через стінки гіперемійованих судин
  9.  Ішемічний інсульт
      апоптозу - програмованої загибелі клітин, в результаті чого збільшується зона ураження. Залежно від особливостей локалізації осередку ураження, його розмірів, індивідуального характеру протікання метаболічних процесів формування вогнища інфаркту продовжується на протязі від 3-6 до 48-56 ч. Подальша організація вогнища інфаркту малих розмірів закінчується утворенням гліомезодермального
  10.  Принципи лікування транзиторних ішемічних атак
      апоптоз клітин головного мозку [11, 12]. Оксидативний стрес реалізується як в умовах нестачі, так і надлишку кисню, і розвивається вже в перші години ішемії, а спонтанна або індукована реперфузия викликає другу хвилю церебрального пошкодження. Тому в існуючій клінічній практиці найбільш затребуваними засобами з нейропротектівнимі властивостями залишаються антиоксиданти і
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...