| « Попередня | Наступна » | |
Антитромботична терапія для профілактики тромбоемболічних ускладнень |
||
|
Ефективність антикоагулянтної терапії per os при первинній профілактиці тромбоемболічних ускладнень оцінювалася в п'яти проспективних плацебо-контрольованих дослідженнях (AFASAK, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF). В цілому за даними метааналізу тривале використання непрямих антикоагулянтів у хворих з ФП неревматичного генезу дозволяє знизити ризик інсульту і периферичних тромбоемболічних ускладнень в порівнянні з використанням плацебо з 4,52 до 1,4%, або на 69% (р <0,001). Це рівноцінно попередження 31-го випадку цих ускладнень на кожні 1000 хворих, що лікувалися протягом року. При виключення пацієнтів, які не отримують антикоагулянти до моменту розвитку інсульту, профілактична ефективність цих засобів per os перевищила 80%. Прийом варфарину дозволив знизити загальну смертність на 26%. Тривалість спостереження в цих дослідженнях складала 1-2 роки, найбільший термін - 2,2 року, тоді як в клінічній практиці необхідність антикоагулянтної терапії у хворих з ФП зазвичай значно довше. Антикоагулянтная терапія ще більш ефективна в плані вторинної профілактики інсульту у хворих з ФП, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або малий інсульт. Як показали результати багатоцентрового дослідження EAFT за участю 1007 таких хворих, прийом варфарину сприяв зниженню частоти інсульту до 4% на рік у порівнянні з 12% в групі хворих, які отримували плацебо, тобто на 66% (p <0,001). Це рівнозначно попередження приблизно 90 таких судинних катастроф при лікуванні 1000 хворих протягом одного року. Хоча в даний час після проведення контрольованих досліджень ефективність профілактичної терапії непрямими антикоагулянтами при ФП не викликає сумнівів, її зворотною стороною є підвищення ризику виникнення важких кровотеч - внутрішньочерепних та / або таких, при яких виникає необхідність у переливанні крові. За даними дослідження CAFA, їх частота склала 2,5% на рік (при прийомі плацебо - 0,5%). Ризик кровотеч зростає із збільшенням ступеня гіпокоагуляції та тривалості антикоагулянтної терапії, що особливо виражено у хворих похилого та старечого віку. Цільовий рівень визначається досягненням рівноваги між профілактикою ішемічного інсульту і недопущенням геморагічних ускладнень. Максимальний захист від ішемічного інсульту при ФП досягається при значенні МНО 2,0-3,0. Для первинної профілактики у більшості хворих з ФП віком до 75 років і для вторинної профілактики необхідно прагнути до МНО 2,5 (в межах 2,0-3,0). Цільове МНО 2,0 (1,6-2,5) рекомендовано для первинної профілактики у пацієнтів віком старше 75 років з високим ризиком виникнення кровотеч, яким не протипоказана антикоагулянтна терапія, і хворим із середнім ступенем ризику тромбоемболії, яким гіпокоагуляція з МНО 2 ,0-3, 0 небезпечна. У клінічних дослідженнях частіше зустрічалися МНО нижче цільових значень. У зв'язку з ускладненнями антикоагулянтної терапії виникли питання про можливість заміни непрямих антикоагулянтів ацетилсаліциловою кислотою, а також про використання антикоагулянтів в низьких дозах. Порівняння ефективності антитромбоцитарних препаратів (в якості досліджуваного препарату в 90% випадків застосовували ацетилсаліцилову кислоту) з плацебо-контролем проводили в 6 дослідженнях (AFASAK, SPAF-І, ЕАБТ, ESPS, LASAF, UK-TIA ). Метааналіз всіх досліджень показав, що прийом ацетилсаліцилової кислоти достовірно знижує ризик розвитку інсульту на 22%. При цьому зазначено, що ацетилсаліцилова кислота більшою мірою попереджає розвиток інсультів, які не призводять до інвалідизації (як у дослідженні SPAF-I). Для цієї групи інсультів зниження ризику склало 62%, в той час як для інсультів, що супроводжуються інвалідизацією, зниження ризику склало 17% і було недостовірним. Для визначення місця ацетилсаліцилової кислоти в профілактиці тромбоемболічних ускладнень при ФП вирішальне значення мають дані прямих порівняльних досліджень ефективності ацетилсаліцилової кислоти і непрямих антикоагулянтів (AFASAK, SPAF-II, EAFT, AFASAK-II, PATAF). Як свідчать результати дослідження SPAF-IІ за участю 715 хворих, серед пацієнтів віком до 75 років частота ішемічного інсульту при лікуванні ацетилсаліциловою кислотою (325 мг / добу) і варфарином у повній дозі була практично однаковою - 1,9 і 1,3% в рік відповідно. Але у хворих більш старшого віку відзначали посилення тенденції (p <0,05) до більш вираженого зниження частоти ішемічного інсульту на фоні терапії варфарином порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (3,6 і 4,8% відповідно). Разом з тим за рахунок збільшення кількості випадків геморагічних інсультів загальна частота інсультів зі стійкими залишковими явищами у хворих цієї вікової групи при лікуванні обома препаратами виявилася однаковою - 4,3 і 4,6% відповідно. Потрібно відзначити і значне підвищення ризику важких кровотеч в цілому, частота яких при прийомі непрямих антикоагулянтів склала 4,2% порівняно з 1,6% при прийомі ацетилсаліцилової кислоти (р=0,004). Цього не відзначали у хворих віком до 75 років. Можливість використання комбінації варфарину та ацетилсаліцилової кислоти для профілактики інсульту проведена в дослідженнях AFASAK II, SPAF III, MIWAF і PATAF. При комбінованій терапії варфарин використовувався в низьких фіксованих дозах, а в якості монотерапії варфарин застосовували в індивідуально підібраних дозах. У дослідженні SPAF III, в яке були включені хворі з високим ризиком, доведена неефективність низьких доз варфарину (2 мг), комбінованої терапії низькими дозами (2 мг) і ультранизьких дозами (1 мг) варфарину з ацетилсаліциловою кислотою (300 мг) і показана доцільність і ефективність підібраних доз варфарину (МНО 2,0-3,0). При низьких дозах частота інсульту підвищилася до 7,9% порівняно з 1,9% на рік при застосуванні повних доз цього препарату. Таким чином, при проведенні антикоагулянтної терапії для попередження тромбоемболічних ускладнень у хворих з ФП слід використовувати загальноприйняті дози цих препаратів, які забезпечують терапевтичний рівень гіпокоагуляція. Виходячи з представлених результатів контрольованих досліджень при профілактиці тромбоемболічних ускладнень у хворих з ФП неревматической етіології доцільно дотримуватися наступної тактики (див. табл. 4.6). Цікавим і перспективним у плані профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з ФП є використання синтетичних прямих інгібіторів активного центру тромбіну. У двох найбільших дослідженнях SPORTIF III і V вивчався перший представник цієї групи ксімелагатран, результати застосування якого у фіксованій дозі 36 мг 2 рази на добу порівнювали із застосуванням варфарину (МНО 2,0-3,0). У дослідженні брали участь більше 7000 хворих з ФП НЕКЛАПАННОЮ генезу і хоча б одним фактором ризику інсульту. Ксімелагатран, застосовуваний без контролю коагуляції і підбору дози, виявився настільки ж ефективним для профілактики інсульту та системної емболії, як і терапія підібраними, постійно контрольованими дозами варфарину, і значно знижував частоту загальних кровотеч (32% при застосуванні ксімелагатрана і 39% - варфарину). Але у 6,1% хворих, які отримують прямий інгібітор тромбіну, в перші 6 місяців лікування підвищувався рівень АлАТ в 3 рази вище норми. У зв'язку з життєво небезпечними побічними ефектами ксімелагатрана, незважаючи на певні його переваги перед варфарином, цей препарат був знятий з реєстрації. Останнім часом велику увагу приділяють новим антикоагулянтам - синтетичним селективних інгібіторів фактора згортання крові Ха. За хімічною природою дані речовини - штучно синтезовані олігосахариди. На відміну від низькомолекулярних гепаринів, що впливають і на фактори Ха і ІІа, ця група препаратів ізольовано блокує фактор Ха. Такий механізм дії дозволяє більш ефективно блокувати тромбін, оскільки блокада однієї молекули Ха-фактора блокує 50 молекул фактора ІІа. Крім того, після інактивації однієї молекули фактора Ха молекула інгібітора фактора Ха звільняється в кровотік і послідовно зв'язується з новими молекулами фактора Ха. Фондапаринукс натрію є першим препаратом з нової групи антикоагулянтів. Описаний вище механізм дії забезпечує можливість вводити 1 раз на добу фіксовану, єдину для всіх хворих невелику дозу препарату (2,5 мг) і досягати прогнозованого дії на систему коагуляції. Таке лікування не потребує контролю показників коагуляції. Ефективність фондапаринуксу натрію для попередження тромбоемболічних ускладнень досліджена в чотирьох великих рандомізованих дослідженнях (EPHESUS, PENTATHLON 2000, PENTAMAKS, PENTIFRA) у хворих після великих ортопедичних операцій, а також у двох дослідженнях PENTUA і OASIS-5, що включають хворих з гострим коронарним синдромом. У 2006 р. в Барселоні на конгресі Європейського кардіологічного товариства канадський учений Alexander GG Turpie звернув увагу на впровадження нових парентеральних та пероральних інгібіторів Ха-фактора, дія яких не залежить від прийому харчових продуктів і лікарських засобів і не потребує проведення постійного лабораторного контролю. У дослідженні AMADEUS (III фаза дослідження PERSIST) вивчали застосування представника цієї групи ідрапарінукса - пентасахаріда тривалої дії, який вводиться підшкірно в дозі 2,5 мг 1 раз на тиждень, - у порівнянні з варфарином для профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з ФП. У зв'язку з розвитком важких кровотеч при використанні ідрапарінукса дослідження було достроково завершено. У двох японських дослідженнях проводиться вивчення перорального прямого інгібітора фактора Ха - ривароксабану у пацієнтів з ФП. В одному дослідженні порівнюють дію різних доз препарату: 5, 10, 20 мг протягом 30 днів прийому, а в іншому - дія ривароксабану в дозі 5, 10, 15 і 20 мг з варфарином (МНО 1,6-2,6). Ці дослідження дозволять виявити етнічні відмінності впливу на безпеку, фармакокінетику та фармакодинаміку ривароксабану у пацієнтів з ФП, а також вибрати оптимальну дозу препарату для проведення III фази японського дослідження. Крім медикаментозної профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з ФП використовують і хірургічні методи. Однією з нових хірургічних методик, поки недостатньо дослідженою для широкого застосування в клініці, є облітерація вушка лівого передсердя для ліквідації основного джерела тромбоутворення у хворих з ФП з великою ймовірністю розвитку ускладнень антикоагулянтної терапії. Крім прямого хірургічного видалення або відсікання частини вушка, розробляється кілька методик з внутрішньосудинної катетеризацією або трансперікардіальним доступом. Показання для вищезгаданих методик, що залишаються експериментальними, поки не визначені. |
||
| « Попередня | Наступна » | |
|
|
||
Інформація, релевантна " Антитромботична терапія для профілактики тромбоемболічних ускладнень " |
||
|
||