Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаКардіологія
« Попередня Наступна »
Коваленко В.Н.. Керівництво по кардіології. Частина 2, 2008 - перейти до змісту підручника

антітромбіновой препарати

ВНУТРІШНЬОКОРОНАРНА тромбоз має істотне значення в патогенезі гострих коронарних синдромів. Виходячи з того, що тромб складається з фібрину і тромбоцитів, запобігти його формування і сприяти його розчиненню можуть такі групи препаратів:

| інгібітори тромбіну: прямі (гирудин) і непрямі (НФГ, низькомолекулярний гепарин) ;

| антитромбоцитарні засоби (ацетилсаліцилова кислота, тиклопідин, блокатори глікопротеїнових рецепторів іь / Ша);

| фібринолітичні засоби.

ГЕПАРИН І НМГ

У попередніх рекомендаціях з лікування пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без елевації сегмента SТ НФГ був визнаний засобом вибору при проведенні антітромбіновой терапії. Втім, докази ефективності нефракціонованого гепарину менш переконливі, ніж інших стратегій лікування. У клінічній практиці підтримання терапевтичного протромбінового контролю утруднено у зв'язку з непрогнозованим зв'язуванням гепарину з протеїнами плазми крові. Крім того, гепарин характеризується обмеженою ефективністю у випадках, коли тромбін пов'язаний зі згустками, багатими тромбоцитами.

Недоліки нефракціонованого гепарину:

| гепарин зв'язується з білками плазми крові, адсорбується на поверхні ендотеліальних клітин, фагоцитируется макрофагами - втрата біологічної активності вводиться гепарину і погана передбачуваність антикоагулянтної ефекту у конкретного хворого;

| при призначенні гепарину з лікувальною метою необхідний ретельний індивідуальний лабораторний контроль. В одному з великих досліджень Т1М1 9В встановлено, що під час внутрішньовенного введення гепарину АЧТЧ знаходилося в межах терапевтичних значень тільки близько 30% всього часу протягом доби;

- практично складно забезпечити як мінімум 48 (краще 72 )-годинну безперервну внутрішньовенну інфузію препарату;

- тромбоцитарнийфактор IV здатний інактивувати гепарин, крім цього тромбоцити здатні зв'язувати фактор Ха і таким чином захищати його від дії гепарину;

- гепарин зважаючи великих розмірів своєї молекули не здатний інактивувати тромбін, пов'язаний з фібрином і субендотеліальними структурами, таким чином гепарин не може активно протидіяти фібрінообразованія в місці розриву бляшки;

- гепарин здатний підсилювати агрегацію тромбоцитів під впливом різних індукторів, крім тромбіну;

- показано, що при нестабільній стенокардії застосування гепарину з підтриманням АЧТЧ в 2 рази вище контролю супроводжується швидким зниженням рівня фібрінопептіда А, однак зниження рівня фрагмента протромбіну 1 +2 ^ 1 +2 ) не відбувається. Таким чином, знижуючи активність тромбіну, гепарин не впливає на його освіту і ризик розвитку тромбозу під час терапії гепарином зберігається;

- дію гепарину триває тільки протягом його безперервної внутрішньовенної інфузії, більше того, після припинення гепаринотерапії відзначають реактивацию тромботичного процесу з можливим розвитком ІМ;

- частота імунної тромбоцитопенії на фоні введення гепарину становить 1-3%, її виникнення пов'язане з появою антитіл до гепарину і компонентам мембрани тромбоцитів, які активують тромбоцити і викликають поширений тромбоз мікросудин, сама тромбоцитопенія носить вторинний характер і утворюється в результаті споживання тромбоцитів в утворюються тромбах.

За відсутності ацетилсаліцилової кислоти лікування гепарином асоціюється з більш низькою частотою виникнення рефрактерної стенокардії, ІМ та смерті в порівнянні з плацебо (зниження ризику на 29%), тоді як ацетилсаліцилова кислота знижує ризик порівняно з плацебо на 56%. Комбінація ацетилсаліцилової кислоти і гепарину не мала достовірно більшого захисного ефекту, ніж ацетилсаліцилова кислота в якості монотерапії. Початковий захисний ефект гепарину втрачався після припинення терапії (феномен рикошету). Відповідно не було доказів стійкого захисного ефекту гепарину.

За даними метааналізу ефектів гепарину на додаток до терапії ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів з нестабільною стенокардією (6 рандомізованих досліджень) частота смерті або ІМ у групі ацетилсаліцилова кислота + гепарин становила 7,9%, в групі монотерапії ацетилсаліциловою кислотою - 10,3% (абсолютне зниження ризику на 2,4%; співвідношення ризику 0,74 (95% довірчі інтервали (ДІ) 0,5-1,09); р=0,10 (рівень доказовості В).

Ці результати не дозволяють впевнено говорити про доцільність призначення гепарину на додаток до ацетилсаліцилової кислоти. Втім, великі за обсягом дослідження до теперішнього часу не проводилися. Незважаючи на це, в клінічних посібниках рекомендують застосовувати стратегію одночасного застосування нефракціонованого гепарину і ацетилсаліцилової кислоти, що можна розцінювати як прагматичну екстраполяцію існуючих доказів.

Порівняно з нефракціонованим гепарином низькомолекулярні гепарини характеризуються посиленою активністю проти фактора Ха, порівняно з активністю проти фактора анти-Па (антітромбіновой активність). Крім того, низькомолекулярні гепарини менш чутливі до тромбоцитарному фактору 4 і мають більш прогнозований антикоагулянтний ефект з меншою ймовірністю виникнення тромбоцитопенії.

Перевагами НМГ також є:

- значно краща за порівнянні із звичайним гепарином прогнозованість антитромботического ефекту через відсутність зв'язування з білками плазми крові і мембранами ендотеліоцитів, відповідно терапія НМГ не вимагає настільки ретельного індивідуального лабораторного контролю;

- більш висока біодоступність (до 90% після глибокої підшкірної ін'єкції) низькомолекулярних гепаринів, що дозволяє призначати їх підшкірно не тільки з профілактичною, а й лікувальною метою;

- більш тривала антитромботична активність (період напіввиведення> 4,5 год після внутрішньовенного введення проти 50-60 хв у звичайного гепарину) з можливістю призначення 1-2 рази на добу.

Ці препарати можна призначати підшкірно, виходячи з дози, яка залежить від маси тіла пацієнта; при цьому не потрібно лабораторний контроль. Різні низькомолекулярні гепарини характеризуються подібною активністю в запобіганні та лікуванні венозного тромбозу, незважаючи на деякі відмінності у фармакології і періоді напіввиведення.
У декількох клінічних дослідженнях, проведених останнім часом, порівнювали ефективність низькомолекулярних гепаринів з плацебо або з нефракціонованим гепарином.

У дослідженні FRISC довели користь застосування дальтепарину в порівнянні з плацебо у пацієнтів з нестабільною стенокардією або ІМ без елевації сегмента SТ, які отримували фонову терапію ацетилсаліциловою кислотою, а також доцільність призначення такого лікування протягом тривалого періоду. У 4 рандомізованих дослідженнях порівнювали ефективність різних низькомолекулярних гепаринів і нефракціонованого гепарину.

Результати метааналізу 4 досліджень не дозволили отримати переконливі докази відмінності безпеки та ефективності між НМГ та нефракціонованим гепарином. Метаанализ свідчив про те, що тривале застосування низькомолекулярних гепаринів асоціювалося з підвищенням ризику великих кровотеч (співвідношення ризику 2,26; 95% ДІ 1,633,41; р <0,0001).

Тим не менш, результати подальших досліджень змінили точку зору на ефективність низькомолекулярних гепаринів. Існують переконливі докази того, що у пацієнтів, які отримують ацетилсаліцилову кислоту, низькомолекулярні гепарини більш ефективні в порівнянні з плацебо (рівень доказовості А). В 2 дослідженнях отримані дані на користь НМГ (еноксапарину) порівняно з нефракціонованим гепарином при застосуванні в початку лікування.

Оскільки у хворих, яким вводять низькомолекулярні гепарини, важко визначити рівень активності антикоагулянту (наприклад визначити АЧТЧ), то кардіологи відділень інтенсивної терапії висловлюють побоювання з приводу заміни нефракціонованого гепарину низькомолекулярним для хворих, яким планується проведення катетеризації з можливим перкутанним коронарним втручанням.

У дослідженні № СЕ-1 внутрішньовенне введення еноксапарину (1,0 мг / кг маси тіла) здійснювали у 828 хворих з подальшим спостереженням після елективної ангіопластики без внутрішньовенного введення інгібітора глікопротеїнових рецепторів Ш / Ша. Частота кровотеч (1,1% для великих кровотеч і б, 2% - для малих через 30 днів) була порівнянна з частотою, виявленої в попередніх дослідженнях, в яких пацієнтам вводили НФГ.

Як вказувалося, порівняння низькомолекулярних гепаринів з нефракціонованим гепарином проводили в 4 великих рандомізованих дослідженнях (рис. 2.б).



Рис. 2.6.

Результати 4 досліджень ефективності гепаринів при ГКС.



NSTEMI - ІМ без елевації сегмента ST; НМТ-низькомолекулярні гепарини; НФТ - НФГ; ОР - відносний ризик; NS - відсутність статистично достовірних відмінностей; FRAXIS - Fraxiparine in Ischemic Syndrome; FRIC - Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; ESSENCE - Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave Coronary Events У дослідженні FRIC (фрагмін при нестабільній ІХС) 1482 хворим з нестабільною стенокардією або ІМ без підйому сегмента ST вводили дальтепарин (120 МО / кг підшкірно 2 рази на добу) або НФГ протягом 6 днів. З 6-го по 45-й день хворі були знову рандомізовані по групах для введення дальтепарину (подвійна сліпа фаза) (120 МО / КГ 1 раз на добу) або плацебо. Протягом першого етапу дослідження ризик смерті, розвитку ІМ або поворотній стенокардії був недостовірно вище при застосуванні дальтепарину (9,3% порівняно з 7,65% р=0,33), а ризик смерті або розвитку ІМ не змінювався (3,9% порівняно з 3,6% р=0,8). Частота летального результату при застосуванні дальтепарину також була дещо вищою (1,5% порівняно з 0,4% при введенні нефракціонованого гепарину ; р=0,057). У період з 6-го по 45-й день частота летального результату, розвитку ІМ або поворотній стенокардії була зіставною в групах застосування препарату і плацебо.

У дослідженні ESSENCE еноксапарин (1 мг / кг 2 рази на добу підшкірно) порівнювали зі стандартним нефракціонованим гепарином (5000 ОД болюсно) з подальшою інфузією при корекції дози за величиною АЧТЧ в межах від 55 до 86 с і введенням протягом від 48 год до 8 днів (середня тривалість в обох групах - 2,6 дня). При застосуванні нефракціонованого гепарину необхідна величина АЧТЧ досягалася в період від 12 до 24 год тільки у 46% хворих. Комплексний показник, який включає смертність, розвиток ІМ або поворотній стенокардії, знижувався при застосуванні еноксапарину на 16,2% через 14 днів (19,8% для нефракціонованого гепарину в порівнянні з 16,6% для еноксапарину; р=0,019) і на 19% через 30 днів (23,3% проти 19,8% р=0,017). Смертність НЕ змінювалася, а для частоти летального результату і розвитку ІМ відзначали тенденцію до зниження на 29% (р=0,06) через 14 днів і на 26% (р=0,08) через 30 днів.

У дослідженні TIMI 11В 3910 хворих з UA / NSTEMI (Unstable Angina / Non-ST-Elevation Myocardial Infarction) рандомізовані за групами введення еноксапарину (30 мг внутрішньовенні болюсні ін'єкції, потім по 1 мг / кг підшкірно через кожні 12 год) або нефракціонованого гепарину (болюсная ін'єкція 70 ОД / кг, потім інфузія - 15 ОД / кг / год з корекцією дози за величиною АЧТЧ до досягнення величини АЧТЧ, що перевищує в 1,5-2,5 рази контрольну). Після терапії хворих переводили на амбулаторне лікування, під час якого тим, кому раніше вводили НФГ, 2 рази на добу призначали еноксапарин або плацебо. Ця стадія дослідження була рандомизированной подвійний сліпий. Еноксапарін вводили в середньому 4,6 дня, а НФГ - 3 дні. Комплексний показник, що включав смертність, частоту розвитку ІМ і потреба в ургентної реваскуляризації (кількість нападів поворотної стенокардії, що вимагає негайного проведення коронарної реваскуляризації в період госпіталізації або після виписки, що призводило до повторної госпіталізації та проведення коронарної реваскуляризації), знижувався на 8-у добу з 14,5 до 12,4 % р=0,048; через 43 дні - з 19,6 до 17,3% р=0,048. Смертність або частота розвитку ІМ через 14 днів знижувалася з 6,9 до 5,7% р=0,114; через 43 дня - з 8,9 до 7,9% р=0,276. Амбулаторне лікування не мало суттєвих переваг, більше того, при амбулаторному лікуванні ризик виникнення сильної кровотечі достовірно підвищувався.
Застосування еноксапарину як при стаціонарному, так і при амбулаторному лікуванні супроводжувалося також підвищенням ризику розвитку малих кровотеч.

Дослідження FRAXIS включало три паралельні групи і було присвячене порівнянні НМГ надропарину, що вводиться протягом 6 або 14 днів, з нефракціонованим гепарином, який застосовували в якості контролю. У дослідження були включені 3468 хворих з UA / NSTEMI. Комплексний показник, що включав смертність, частоту розвитку ІМ або рефрактерної стенокардії, становив через 14 днів 18,1% у групі нефракціонованого гепарину, 17,8% - у групі хворих, яким вводили надропарин протягом 6 днів, і 20,0% - у групі осіб, які лікувалися надропарином протягом 14 днів. Через 3 міс цей показник відповідно становив 22,2; 22,3 і 26,2%; р <0,03 при порівнянні даних у групі 14-денного застосування надропарину і в групі введення нефракціонованого гепарину. У хворих, які лікувалися надропарином, в усі періоди дослідження відзначали тенденцію до підвищення смертності та комплексного показника, що характеризує смертність і частоту розвитку ІМ.

 Таким чином, в 2 дослідженнях з еноксапарином продемонстровано перевага цього препарату в порівнянні з нефракціонованим гепарином, а в 2 дослідженнях (одне з дальтепарином, другий - з надропарином) продемонстровано нейтральну дію або виявлено несприятливі тенденції. Такі різнорідні результати можна пояснити цілим рядом причин - відмінностями в групах хворих, типі дослідження, дозуваннях гепарину, властивості різних низькомолекулярних гепаринів (різну молекулярну масу і співвідношення антифактора Ха і антифактора 11а), а також іншими неідентифікованими впливами. При метааналізу результатів 2 досліджень з еноксапарином за участю 7081 хворого виявлено статистично достовірне зниження (приблизно на 20%) смертності, частоти розвитку ІМ або потреби в терміновій реваскуляризації на 2; 8; 14 і 43-й день і смертності або частоти розвитку ІМ на 8 ; 14 і 43-й день. На 8; 14 і 43-й день відзначали також тенденцію до зниження смертності.

 Незважаючи на привабливість порівняння відносних ефектів лікування за допомогою різних низькомолекулярних гепаринів (див. рис. 2.6), слід визнати обмеженість такого непрямого порівняння. Єдино надійним є безпосереднє порівняння в ході проведення добре спланованого клінічного дослідження або декількох досліджень. Порівняння різних терапевтичних засобів (наприклад різні препарати низькомолекулярних гепаринів) зі стандартним препаратом (наприклад нефракціонованим гепарином) в різних дослідженнях не дозволяє зробити висновок про відносну ефективність різних низькомолекулярних гепаринів, що обумовлено варіабельністю оцінюваних параметрів як в контрольній, так і експериментальній групі внаслідок відмінностей у протоколах дослідження, в супутньому лікуванні і т.д. Подібні міркування застосовні і до порівняння дії інгібіторів тромбоцитарних глікопротеїнових рецепторів IIb / ІІІа.

 У дослідженнях FRISC, FRIC, TIMI 11В, а також у FRISC II оцінювали можливі переваги тривалого введення низькомолекулярних гепаринів після виписки з лікарні. У перших 3 дослідженнях не вдалося продемонструвати переваги такого лікування після гострої фази захворювання. У дослідженні FRISC з 6-го по 35-й або 45-й день вводили дальтепарин в більш низьких дозах; в дослідженні FRIC хворих після первинного 6-денного лікування повторно рандомізовані по групах для додаткового введення дальтепарину протягом 40 днів. У дослідженні TIMI 11В період амбулаторного лікування становив від 5 до 6 тижнів, а в дослідженні FRAXIS - 1 нед. Дослідження FRISC II відрізнялося за своїм типом: дальтепарин вводили всім хворим мінімум 5 днів. Потім хворі були рандомізовані за групами для введення плацебо або дальтепарину 2 рази на добу протягом 90 днів. При аналізі результатів досліджень виявлено значне зниження в групі дальтепарину комплексного показника, що включав смертність і частоту розвитку ІМ, через 30 днів (3,1% порівняно з 5,9% р=0,002), але не через 3 міс (6,7 % порівняно з 8,0% р=0,17). Показник, що характеризує смертність, частоту розвитку ІМ або частоту реваскуляризації протягом усього періоду лікування, знизився через 3 міс (29,1% порівняно з 33,4% р=0,031). Переваги тривалого застосування дальтепарину виявлялися лише у тих хворих, які відповідали на лікування та у яких на початку дослідження був підвищений рівень тропоніну Т. Ці результати можуть бути одним з показанні для тривалого застосування низькомолекулярних гепаринів у деяких хворих, які піддаються лікуванню або у яких відкладено проведення ангіографії.

 Отже, взагалі можна зробити висновок про те, що «гостре» застосування низькомолекулярних гепаринів принаймні не менш ефективно, ніж нефракціонованого гепарину (рівень доказовості А). Втім, еноксапарин мав переваги порівняно з нефракціонованим гепарином в 2 дослідженнях з прямим порівнянням препаратів (за комбінованої кінцевої точки - сумі випадків смерті, ІМ і поворотній стенокардії).

 Низькомолекулярні гепарини мають важливі практичні переваги, які полягають у простоті застосування, більш стійкому антітромбіновой ефекті, відсутності потреби в мониторировании, а також в профілі безпеки застосування, подібному нефракціонованого гепарину. Результати спостережень дозволяють припустити подібність профілю безпеки низькомолекулярних гепаринів і нефракціонованого гепарину при застосуванні разом з інгібіторами глікопротеїну IIb / IIIa (дослідження NICE, 2000). Помірне за обсягом дослідження за участю 750 пацієнтів свідчить про кращої ефективності та безпеки еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином у пацієнтів, які також отримували ептифібатид. Втім, докази на користь тривалого амбулаторного застосування низькомолекулярних гепаринів менш переконливі. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "антітромбіновой препарати"
  1.  Тактика підготовки до вагітності пацієнток з антифосфоліпідним синдромом
      При підозрі на первинний антифосфоліпідний синдром (АФС) за даними анамнезу: звичне невиношування вагітності, епізоди тромбофіліческіх ускладнень, попередні вагітності із затримкою розвитку плода, раннім початком токсикозу другої половини вагітності, ускладнення вагітності у вигляді відшарування нормально розташованої плаценти, на ранніх термінах вагітності при відшаруванні хоріона -
  2.  ГОСТРИЙ бурсі
      Гострий бурсит - інфекційне запалення синовіальної сумки. Основні збудники S.aureus, рідше - M.tuberculosis, M.marinum. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: оксацилін і цефазолін. Альтернативні препарати: ванкоміцин або ципрофлоксацин + рифампіцин. При рецидивуючому перебігу захворювання проводять оперативне
  3.  Висновок
      З урахування віку, виду тварини його маси, а також від захворювання виведені методи введення лікарських препаратів. Кожен метод характеризується своїми особливостями. Методи введення лікарських препаратів різноманітні за різних форм лікарських
  4.  ПІОМІОЗІТ
      Піоміозіт - утворення абсцесів у товщі великих поперечно-смугастих м'язів, що розвивається в результаті поширення інфекції з прилеглої кістки або м'яких тканин або гематогенним шляхом (на тлі пониження імунітету). Основні збудники S.aureus, рідше - S.pyogenes або E.coli. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: оксацилін, цефазолін. Альтернативні препарати:
  5.  Гострий апендицит
      (Без перитоніту) Вибір антимікробних препаратів Катаральний апендицит Препарати вибору: амоксицилін / клавуланат, ампіцилін / сульбактам. Альтернативні препарати: цефуроксим; ампіцилін + гентаміцин. Тривалість терапії: профілактичний режим (одноразове введення в / в за 30-60 хв до операції). Деструктивний апендицит Препарати вибору: цефалоспорини II-III покоління
  6.  ГНІЙНИЙ тендовагініті
      Гнійний тендовагініт - інфекційне ураження сухожильного піхви, що приводить до некрозу тканин; виникає при проникаючих пошкодженнях в області сгибательной складки пальців, найчастіше вказівного, середнього та безіменного. Основні збудники Стрептококи і стафілококи. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: амоксицилін / клавуланат, ампіцилін / сульбактам.
  7.  Післяопераційна ранова інфекція
      Післяопераційні ранові інфекції - інфекційні ускладнення, що виникають через кілька днів або тижнів після операції, які варіюють від шовних абсцесів до обширного ураження ранової області. Основні збудники S.aureus, стрептококи, ентеробактерії. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: цефазолін. Альтернативні препарати: цефуроксим, амоксицилін / клавуланат,
  8.  Венерична лімфогранульома
      Це захворювання в Росії зустрічається епізодично, за рахунок так званих "привізних" випадків. Основні збудники Викликається С.trachomatis, серовар L-1, L-2, L-3. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: доксициклін - 0,1 г всередину кожні 12 год протягом 21 дня. Альтернативні препарати: еритроміцин - 0,5 г всередину кожні 6 год протягом 21 дня.
  9.  Фолікулах
      Фолликулит - поверхнева або глибока бактеріальна інфекція шкіри і підлеглих тканин, що супроводжується роздратуванням волосяних фолікулів. Основний збудник S.aureus. Вибір антимікробних препаратів В більшості випадків достатньо місцевого застосування мупіроцину, фузидієвої кислоти, сульфадиазина срібла. Препарати вибору: всередину амоксицилін / клавуланат, цефалексин, оксацилін.
  10.  ХВОРОБА котячих подряпин
      Хвороба котячої подряпини - інфекція, що характеризується лімфаденітом, що розвиваються на місці котячої подряпини. У більшості випадків інфекція дозволяється без застосування АМП та достатньо тільки симптоматичної терапії. Основний збудник Представник роду бартонелли - B.henselae. Вибір антимікробних препаратів Препарати вибору: азитроміцин всередину протягом 5 днів.
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека