загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Ангіогенез і лімфангіогенез і їх інгібування для пригнічений-ня проліферації ракових клітин первинного раку і метастазів

З ракової стовбурової клітини за рахунок ділення спочатку в тканини, утворюється скупчення клітин-нащадків вигляді вузлика розміром 1-2 мм.

Дж. Фолкмен (D. Folkman, 1970) із США врахував той факт, що коли йде зростання раку з вузлика, клітини в його середині починають відмирати, а ті, що зовні, інтенсивно діляться. У нього виникла ідея, що для зростання раку повинна заново, тобто de novo, створюватися мережу кровоносних капілярів, яка живить ракові клітини.

У 1993 р. він і його група в експериментах довели, що кровоносні капіляри створюються у вузлику з ракових клітин, який ледь досягає розміру 2 мм в діаметрі, - з крові ракові клітини отримують кисень і поживні речовини .

Вони прийшли до висновку, що рак ніколи не досягне розміру більше 2 мм, якщо інгібувати розвиток у ньому нової мережі не тільки кровоносних, а й лімфатичних капілярів.

Тепер вивчені молекулярні причини ангіогенезу і лімфангіогенеза у вузлику з ракових клітин. Це починається після того, як в ракової клітці включаться гени, що відповідають за синтез білків-лігандів: білок VEGF-1 - фактор росту ендотелію судин і FGFb - фактор росту фібробластів. Вони секретируются раковими клітинами і дифундують до ендотелію дрібних вен тканини. На поверхні клітин ендотелію вони з'єднуються зі своїми молекулами-рецепторами і так передають їм сигнал до поділу. Клітини ендотелію відокремлюються і мігрують в товщу вузлика з ракових клітин. У ньому вони діляться і утворюють мережу не тільки з кровоносних, а й з лімфатичних капілярів.

Головним із цих білків є VEGF-1. Він був виявлений як перший виборчий ангіогенний фактор для ендотеліальних клітин. Однак, ще важливіше білок VEGF-C, оскільки бере участь у регуляції контролю поділу лімфа-тичного ендотелію, стимулює лімфангіогенез і метастазування ракових клітин з лімфою. У результаті створюється кровопостачання і лімфообіг у вузлику раку діаметром в 2 мм, який вже не має обмеження для розмноження його клітин (Г.П. Георгієв, 2000).

Інші вчені з США виявили, що в процесі ангіогенезу в вузлику утворюються "мозаїчні" кровоносні капіляри, тобто в їх стінки серед клітин ендотелію вбудовані ракові клітини.

За допомогою маркерів вони визначили частку ендотеліальних і ракових клітин в стінках кровоносних капілярів раку товстої кишки, імплантованого мишам. Виявилося, що «приблизно 15% капілярів» в пухлини є мозаїчними, а площа судинної стінки, утвореної раковими клітинами, досягає 4% від загальної площі стінок судин в ній.

З розрахунку вчених, до 50% ракових клітин стінок судин щодня виходять в кровотік. Тобто, формування музичних судин може бути одним із шляхів метастазування ракових клітин. Якщо таке явище підтвердиться у хворих на рак, то аналіз на наявність ракових клітин в крові пацієнта дозволить виявляти саме «початок» раку, тобто вузлик з ракових клітин розміром 1-2 мм в діаметрі в тканини органу.

Що агресивність ракових клітин та їх метастазування прямо залежить від утворення нових капілярів, було доведено Д. Фолкмен у ряді експериментів на тварин.

1. Фрагменти агресивної епітеліоми підсаджували в кришталик ока щурів, в кришталику немає кровоносних судин. Протягом 30 днів фрагменти раку залишалися в товщі кришталика «в підвішеному стані, не збільшувалися при цьому в розмірах». Після пересадки будь-якого з цих фрагментів в область Лимбус, де багато капілярів, клітини раку починали розмножуватися і проявляли бурхливе зростання раку (Folkman and Gimbrone, 1976).

2. Ракові клітини здатні синтезувати і секретувати білок ангіостатін, який інгібуєпроліферацію ракових клітин. При раку Льюїса цей білок ингибировал освіту капілярів de novo і цим затримував ріст метастазів. Ці експерименти підтверджують важливу роль ангіогенезу для зростання солідного раку.

Ангіостатін пригнічує ріст раку у мишей. При лікуванні цим білком розміри раку зменшувалися до мікроскопічних величин і залишалися такими весь час, поки вводили цей препарат. З цього випливав висновок: дія ангіостатіна оборотно, в цьому нестачу препарату.

Інша речовина - ендостатін, в експериментах виявився ще більш ефективним, а при введенні того і цього препарату, рак у мишей практично зникав.

В даний час дозволені клінічні випробування цих препаратів. Але на виході новий препарат - васкулостатін. Він в 14 разів сильніше пригнічує проліферацію ендотеліцітов кровоносних капілярів, ніж ангіостатін і в 2 рази ефективніше ендостатіна. Ген цього білка ще не виділено і випробування на тварин не проводилися.

Інгібітори та стимулятори ангіогенезу

У процесі росту раку в організмі рівень секретируемого VEGF-1 білка підвищується, а рівень секреції тромбосподіна падає за рахунок втрати негативного регулятора ангіогенезу - тромбоспондину ( TSP).

Тромбоспондин - глікопротеїн позаклітинного матриксу. Його синтезують ендотеліальні та інші клітини різного типу, і деякі ракові. Він є головним інгібітором ангіогенезу, так як впливає на адгезію і проліферацію ендотеліальних клітин.

Контроль синтезу тромбоспондину здійснюється геном wt53 через його білок - р53. При мутації цього гена в ракової клітці порушується синтез цього білка. Вміст білка VEGF-1 значно нижче в ракових клітинах, в яких ген wt53 нормальний, і з низьким ступенем ангіогенезу. Проти дії цього білка і спрямовані розроблювані лікарські препарати.

Роль ангіогенезу і чи м-фангіогенеза в метастазировании ракових клітин

Метастази - головна причина смерті пацієнтів, що страждають від раку, і прямо пов'язані зі ступенем васкуляризації раку. Метастазування ракових клітин відбувається за рахунок властивості ракової клітини до інвазії, тобто проникненню ракових клітин в навколишні здорові тканини і в судини через їх стінку.
трусы женские хлопок


Це активний процес: у ракової клітки включаються гени протеїназ для руйнування позаклітинного матриксу тканини і стінки судин, а також гени інвазії: ген mts 1, репресія гена білка nm23 та ін

Метастази утворюються в тканинах різних органів шляхом перенесення ракових кліток з кров'ю і лімфою. Тепер ці знання істотно доповнені - інвазія і метастазування відбувається по сигналу від ракової стовбурової клітини з участю гемопоетичних клітин кісткового мозку, що сприймають сигнал. Цей процес міграції ракових клітин без кінця і меж, що і є основною причиною смерті пацієнта від раку.

Видалення первинного раку стимулює зростання мікрометастазів ракових клітин У 1994 р. Д.Фолкмен і його група на основі експериментів на тварин дали два пояснення цьому явищу.

1. Клітини первинного раку синтезують і секретують інгібітор ангіогенезу - ангіостатін. Цей білок має великий час напівжиття і діє системно, пригнічуючи проліферацію ендотеліцітов. Висічення первинного раку

призводить до виснаження ангіостатіна в сироватці крові, і це викликає швидке зростання мікрометастазів.

2. При наявності інгібітора ангіогенезу мікрометастази знаходяться в пасивному стані, так як розмноження ракових клітин одно швидкості відмирання їх за рахунок апоптозу. Після висічення первинного раку, а значить і видалення інгібітора, мікрометастази швидко ростуть через зменшення числа апоптотичних клітин при тій же швидкості ділення ракових клітин.

ID-гени в регуляції ангіогенезу ракових клітин Проф. Р. Бенезра і його група (1999) з ракового центру Нью-Йорка виділили два гени в ракової клітки, що забезпечують ангіогенез. Це гени: ID-1 та ID-3, в нормі вони є в геномі миші і людини.

ID-гени відповідають за розвиток і зростання кровоносної системи плода, а у дорослої людини вони не «включені», тобто «Мовчать».

Проте в ракових клітинах вони знову включаються, що викликає ангіогенез, підтримуючи їх життя і проліферацію. Це явище вчені підтвердили численними дослідами на мишах. Вони провели такий досвід:

- вивели мишей з ослабленими ID-генами;

- прищепили цим мишам клітини раку з ракової пухлини.

Результат досвіду: ні в однієї з мишей виникнення раку не було виявлено. Е. Янг - учасник цього досвіду, вперше виявила і оцінила результат досвіду так: «ми не могли такого передбачити».

Навпаки, проф. Р. Бенезра - керівник цієї групи вчених вважає, що нічого несподіваного в цьому немає: «При блокуванні надходження крові до ракових клітин, жоден з видів раку не може розвиватися. Це цілком природно ».

Тепер вчені зайняті тим, що «виводять мишей, у яких рак розвивається так само, як і у людини». На клітинах раку від людини в лабораторних дослідженнях вони вже підтвердили своє відкриття.

На думку авторів, необхідно ще чимало досліджень у цьому напрямку. У разі закріплення успіху, вони планують безпосередній вплив на ID-гени, розробивши ліки, які б пригнічували експресію цих генів у хворих на рак; коли живлення ракових клітин припиняється, то вони швидко гинуть.

«У майбутньому, через багато років, ми зможемо безпосередньо впливати на ці? Небезпечні? гени людини. Позбутися від самого гена, замість того щоб боротися з продуктами його роботи, означає по-справжньому зробити людством невразливим для раку », - заявляють автори відкриття.

Дерепресія ID-генів в ракової клітки, які «працювали» в клітці в ембріогенезі, ще одна ознака того, що ракова клітина - це ембріональна стовбурова клітина.

Ученим на чолі проф. Р. Бенезра, крім цього, вдалося вивести породу мишей, які стали стійкими до будь-яким типам ракової клітини. Це вселяє надію перемоги над раком, впливаючи на такі гени в ракової клітки у людини.

Оцінка рівня ангіогенезу в ракової пухлини

Так як ангіогенез необхідний з моменту формування вузлика з ракових клітин з розміру його 2 мм в діаметрі, дуже важливо розробити маркери для оцінки його , починаючи з цього рівня. Причина в тому, що з початком ангіогенезу і лімфангіогенеза ракові клітини починають поширюватися по всьому організму пацієнта, тобто рак стає хворобою всього організму.

В даний час в якості маркерів ангіогенезу раку використовуються: кількість мікрокапілярів в ракової пухлини і число пролиферирующих ендотеліальних клітин. Ці маркери визначаються на матеріалі ракової пухлини та її метастазів. Ясно, що оцінка рівня ангіогенезу за такими маркерами - це знання «post factum».

Для клінічної практики необхідні такі маркери, якими можна було б оцінити рівень ангіогенезу не так на матеріалі вже симптомів раку від пацієнта, а при раку розміром з 2 мм в діаметрі.

Тепер це можливо на основі відкриття ID-генів, що викликають ангіогенез з вузлика з ракових клітин в 1-2 мм в діаметрі в тканини. Це можна зробити двома способами: 1) за ступенем експресії I-D1 і I-D3-генів з аналізу зразка плазми крові від конкретного пацієнта і 2) за змістом продуктів цих генів, тобто білків у зразку сироватки крові від цього пацієнта.

Важливо також дослідити ступінь активності в клітинах генів VEGF-1 і FGFb і зміст їх білків. Ці аналізи в даний час можна виконувати на ДНК-чіпі і білковому чіпі.

Такі критерії оцінки рівня ангіогенезу можна використовувати для ранньої діагностики ракових клітин і стеження за ефектом лікування раку за допомогою інгібіторів ангіогенезу.

Інгібітори ангіогенезу

Такий вплив в літературі називається антиангіогенним лікуванням раку (Є.В. Степанова, А.Ю. Баришніков, М.Р. Лічініцер, 2000; Е . В. Степанова, 2002). В даний час для цієї мети є ряд препаратів, які вже проходять клінічні випробування. По механізму дії їх ділять на дві групи: 1) інгібітори передачі сигналу до поділу ендотеліальних клітин і

2) інгібітори проліферації ендотеліальних клітин.


Г.П. Георгієв, С.Л. Кисельов, Н.В. Гнуча (2003) для лікування раку особливо перспективним вважають використання поєднання антиангиогенного кошти та генної вакцинотерапии. Це вони пояснюють тим, що таке поєднання діє на незалежні мішені - на ракову клітину і на ендотелій формуються мікрокапілярів. Крім цього, «обидва методи не залежать від того, які гени викликали перетворення нормальної клітини в ракову клітку».

1. Блокада VEGF-C для інгібування проліферації ракових клітин і метастазів.

VEGF-C - це цитокин, найголовніший фактор стимуляції утворення нових капілярів для проліферації клітин раку та їх мікрометастазів в тканинах. Саме він індукує з вузлика ракових клітин в 2 мм в діаметрі зростання первинного раку і мікрометастазів його в організмі пацієнта.

Відмінна риса цього цитокіну: він рівною мірою індукує у вузлику з ракових клітин розміром 2 мм в діаметрі освіту не тільки кровоносних, а й лімфатичних капілярів.

Проф. Х. Кубо і його група (H. Kubo, 2004) з університету Кіото створили антитіла, що блокують фактор росту ендотелію судин (VEGF-C). Це припиняє передачу сигналу через відсутність цього білка до рецептора на ендотеліцітах дрібних вен.

В результаті: ендотеліціти не діляться і не мігрують у вузлик з ракових клітин при розмірі, ледь досяг 2 мм, первинного раку і мікрометастазів. Цим блокується ангіогенез і лімфангіогенез в середовищі ракових клітин, і вони в відсутність живлення через кров, швидко гинуть.

  Вчені вважають, що зроблене ними відкриття дозволить придушувати властивість ракових клітин індукувати утворення нових кровоносних і лімфатичних капілярів у вузлику з ракових клітин, починаючи з розміру його в 2 мм. Це запобіжить метастазування ракових клітин, що «значно збільшить шанси на успіх у лікуванні раку».

  2. Ракову клітину можна змусити синтезувати ліки проти себе самої.

  Такий метод знищення ракових клітин розробили вчені з Єльського університету США (2001). Метод дозволяє зменшувати кровопостачання ракових клітин за рахунок знищення кровоносних судин у пухлині. Це нове і швидко розвивається напрямок. На відміну від колишніх методів, цей метод руйнує судини в ракової пухлини, а не перешкоджає утворенню нових.

  Вчені виявили, що на поверхні клітин, що вистилають судини усередині пухлини, на відміну від сусідів в нормальній тканині, мається молекула-рецептор, названа TF. З нею щільно зв'язується молекула fV11, яка циркулює в крові. З'ясовано, що якщо до цієї молекулі додати антитіло, то вийшов комплекс буде руйнувати стінку судин.

  Молекула, що руйнує кровоносні судини, вводиться всередину пухлини з допомогою нешкідливого вірусу. Після інфікування ракові клітини починають виробляти у великій кількості речовина, воно і викликає руйнування судин і загибель ракових клітин.

  Метод випробуваний в експериментах на лабораторних тварин, яким були щеплені клітини меланоми і раку простати від людини. Тварини залишалися живі до кінця експерименту - майже двісті днів, в той час як тварини контрольної групи, які не отримували таке лікування, прожили не більше 63-х днів.

  Вчені заявили про готовність випробувати цей метод на добровольцях, які страждають від меланоми шкіри.

  3. У США успішно випробувана нова вакцина проти раку різного типу клітини.

  Нова вакцина проти раку розроблена групою американських вчених на чолі з імунологом Ральф Рейсфельдом. Вони відзначають, що «вакцина діє проти ангіогенезу, до якого приводить рак, ледь досягнувши 2 мм в діаметрі». Ракові клітини потребують «сверхпітаніі», яке і отримують,

  «Провокуючи створення нових кровоносних судин».

  У дослідах на мишах «вакцина блокувала приплив крові до пухлини і перешкоджала її росту. Крім того, у мишей ще на 10 місяців з'являлася захист від повторного росту пухлини ».

  Ральф Рейсфельд використовував вакцину, що містить FLK-1 проти білка, що викликає ріст кровоносних судин навколо пухлини. Мишам з трьома різними типами раку прищеплювалася вакцина, що містить генетично змінені, непатогенні бактерії, здатні виробляти велику кількість FLK-1.

  Результати: «з'являлася досить тривала і стійка імунна реакція, здатна блокувати кровоносні судини навколо ракових пухлин. Ці судини послаблялися і, в кінцевому рахунку, зникали зовсім ». «Крім цього, майже не спостерігалося побічних ефектів. Ця вакцина, прищеплена людині, буде ще більш ефективною в поєднанні з іншими методами лікування, що сприяють загибелі ракових клітин, і виявиться корисною для запобігання рецидивам ».

  Є.В. Степанова (2002) вважає, що особливість антиангіогенної терапії в тому, що вона надає «цитостатичний ефект» при впливі на ракові клітини.

  Автор ділить інгібітори ангіогенезу на два класи і пояснює механізм їх дії.

  1. Прямі інгібітори ангіогенезу діють на ендотеліальні клітини, що блокує їх проліферацію, міграцію та активацію апоптозу в цих клітинах.

  2. Непрямі інгібітори ангіогенезу пригнічують синтез ангіогенних білків раковими клітинами: VEGF-1, FGFb та ін

  Пізнання молекулярних причин ангіогенезу і лімфангіогенеза на етапі раку в 1-2 мм в тканини, відкриття ID-генів і інших причин, що викликають ці процеси, дозволять лікарям-онкологам управляти цими процесами.

  Це важливо для раннього виявлення перших ракових клітин первинного раку і мікрометастазів, придушення їх проліферації і знищення. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Ангіогенез і лімфангіогенез і їх інгібування для пригнічений-ня проліферації ракових клітин первинного раку і метастазів"
  1.  Інвазія ракових клітин: молекулярні причини та шляхи пре-дотвращенія
      В історії першого методом лікування раку було хірургічне висічення, хоча в I ст. н.е. робилися спроби лікування раку ліками (WR Belt, 1957). Вже тоді хірурги зіткнулися з труднощами висічення раку: дуже часто виникало в області висічення «повернення», тобто рецидив раку, і вкрай рідко - «місцеве» вилікування. Це змусило хірургів розробляти принципи операцій при раку. Ібн
  2.  ХВОРОБИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
      Сідней Г. Інгбар (Sidney H. Ingbar) Нормальна функція щитовидної залози спрямована на секрецію L-тироксину (Т4) і 3,5,3 '-трійод-L-тіроніна (Т3) - йодованих амінокислот, які представляють собою активні тиреоїдні гормони і впливають на різноманітні метаболічні процеси (рис. 324-1). Захворювання щитовидної залози проявляються якісними або кількісними змінами секреції
  3.  Генітальний ендометріоз
      Визначення поняття. Поняття ендометріоз включає наявність ендометріоподобние розростань, що розвиваються поза межами звичайної локалізації ендометрію - на вагінальної частини шийки матки, в товщі м'язового шару матки і на її поверхні, на яєчниках, тазовій очеревині, крижово-маткових зв'язках і т.п. У зв'язку з тим що анатомічно і морфологічно ці гетеротипії не завжди ідентичні слизової
  4.  ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
      Остання чверть XX в. характеризувалася зміною структури захворюваності, пов'язаної зі збільшенням тривалості життя (головним чином у розвинених країнах Європи та Америки). На перший план в структурі смертності вийшли серцево-судинні та пухлинні захворювання, частіше зустрічаються у людей старшого віку, пов'язані з обмінними і ендокринними розладами. Особливу заклопотаність у
  5.  Порушення терморегуляції
      Роберт Г. Петерсдорф, Річард К. Рут (Robert G. Petersdorf, Richard К. Root) Регуляція температури тіла. У здорових людей, незважаючи на відмінності в умовах навколишнього середовища та фізичної активності, діапазон змін температури тіла досить вузьке. Подібне явище відзначається у більшості птахів і ссавців, званих гомойотермним, або теплокровними. Порушення терморегуляції
  6.  . Світлочутливих ТА ІНШІ РЕАКЦІЇ НА СВІТЛО
      Мадхукар Л. Патак, Томас В. Фітцпатрік, Джон А. Парріш (Madhukar A. Pathak, Thomas B. Fitzpatrick, John A. Parrish) Еволюція людини відбувалася в умовах впливу на нього сонця. Людина залежить від нього і в даний час, і не тільки тому, що воно служить непрямим джерелом живлення і підтримує тепловий режим Землі. Природне світло завжди вважали силою, що забезпечує
  7.  . ГІПЕРПЛАЗІЯ І КАРЦИНОМА ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ
      Артур І. Сагаловскій, Джоан Д. Вілсон (Arthur I. Sagalowsky, Jean D. Wilson) Гіперплазія передміхурової залози Гіперплазія (аденома) передміхурової залози являє собою майже звичайне явище у чоловіків похилого віку. У новонародженого хлопчика її маса становить всього кілька грамів; до моменту статевого дозрівання під впливом андрогенів вона досягає розмірів,
  8.  Гіперостози, НОВОУТВОРЕННЯ ТА ІНШІ УРАЖЕННЯ кістковій і хрящовій тканині
      СтефенМ. Крейн, Алан Л. Шиллер (Stephen M. Krone, Alan L.Schiller) Гіперостоз Ряд патологічних станів володіє загальною особливістю - збільшенням маси кістки на одиницю об'єму (гиперостоз) (табл. 339-1). Рентгенологічно таке збільшення кісткової маси проявляється підвищеною щільністю кістки, часто пов'язаної з різними порушеннями її архітектоніки. Без кількісних
  9.  АСОЦІЙОВАНІ З ВІКОМ молекулярно-генетичних І КЛІНІКО-ПАТОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ Злоякісні новоутворення
      Н. В. Чердинцева1, М. В. Завьялова1; 4, С. В. Вторушін1; 4, Є. М. Слонімская1; 4, Є. Ю. Гарбуков1, Н. В. Літвяков1, М. Н. Стахеева1, Н. Н. Бабишкіна1, Е. А. Маліновская1, Є. В. Денісов1, І.Н.Лебедев2, М. С. Назаренко2, В. Н. Максімов3, М. І. Воевода3, Е.Л.Чойнзонов1; 4, В. М. Перельмутер1; 4 1НІІ онкології СО РАМН, Томськ, 2НІІ медичної генетики СО РАМН, Томськ, 3НІІ терапії СО
  10.  Розкриття секрету життя - значення для медицини та онкології
      У біології проблема сутності життя і її походження завжди стояла під номером один. Головною ознакою життя або живого на рівні клітини є еe поділ, тобто мітоз. Процес мітозу, видимий в мікроскоп, при якому одна клітина ділиться на дві, - «дивовижне явище в біології». Ще дивніше при цьому уявлялося виникнення двох хромосом там, де раніше була тільки
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...