Головна |
« Попередня | Наступна » | |
Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки |
||
Малюнок 1. Функціональна структура репродуктивної системи Д ЛЯ правильної клінічної оцінки нейроендокринних порушень в організмі жінки і, відповідно, визначення принципів і методів їх патогенетичної терапії необхідно перш за все знання пятізвеньевой регуляції репродуктивної системи, основною функцією якої є відтворення біологічного виду (рис. 1). Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 9 Регуляція функції репродуктивної системи визначається гіпоталамо-гіпофізарний ланкою, яка, в свою чергу, за допомогою нейромедіато-рів і нейротрансмітерів контролюється корою головного мозку (Lakoski JM, 1989). Гіпоталамус є своєрідними біологічними годинами організму, тобто системою саморегулювання та автоматизації нейрорегуляторних процесів, яка реалізує інформацію, що надходить із зовнішнього і внутрішнього середовища організму, забезпечуючи тим самим внутрішній гомеостаз, необхідний для нормального перебігу фізіологічних процесів. Саме гіпоталамус є тим ключовим ланкою, координуючим діяльність гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникового комплексу, функція якого регулюється як нейропептидами ЦНС, так і яїчниковимі стероїдами за механізмом зворотного зв'язку (Wildt L., 1989; Sopelak VM, 1997). Враховуючи достатньо хорошу освітленість в сучасній літературі периферичної ланки репродуктивної системи, а також збільшення ролі все зростаючих психоемоційних навантажень в механізмах розвитку дис-гормональних порушень, ми вважали за доцільне більш докладно зупинитися на деяких аспектах участі надгіпоталамічних структур в регуляції репродуктивної системи. Як відомо, мозок складається з двох типів клітин: з нейронів, що складають 10% всіх клітин мозку і з глії - астроцитів і олігодендрітов, складових, відповідно, інші 90%. Розвиток нейронів і глії походить з нейроепітеліальние попередника - стовбурової клітини, в результаті розвитку якої відбувається синтез 2-х клітинних ліній: нейрональних клітин-попередників, з яких виникають різні типи нейронів, і гліальних клітин-попередників , з яких надалі розвиваються астроцити і олігодендро-ціти (Lakoski JM, 1989; Sopelak VM, 1997). Нейрони - це високодиференційовані клітини з чіткими розмірами, формою і внутрішньоклітинними органелами. Як і всі інші клітини, за винятком еритроцитів, нейрони мають тіло клітини, в центрі якого розташовується ядро, оточене різним об'ємом цитоплазми. Від поверхні нейронів відгалужуються сприймають відростки - дендрити і єдиний головний передавальний відросток - аксон, який простягається до своїх специфічних синаптичним клітин-мішеней і може значно варіювати по довжині (Sopelak VM, 1997). Ключовий процес життєдіяльності нейрона концентрується в цитоплазмі тіла клітини (вона також називається перікаріона), і потім продукти нейронального синтезу транспортуються в аксони і дендрити. Двосторонній транспорт між ділянками тіла клітини і дистальними відростками забезпечує цілісність нейронної функції і є постійним енергетично-залежним злагодженим процесом. 10 Ендокринна гінекологія Клітини глії (від англійського слова glue - клей) спочатку розглядали як підтримують клітини мозку, але дослідження останніх років визначили їх важливу функціональну роль у регуляції життєдіяльності нейронів. Цей клас ненейронних клітинних елементів, в 9 разів перевищує кількість нейронів, фактично забезпечує взаємодію між ними. Найбільш численні гліальні клітини названі астроцитами, завдяки їх мультіотростковим контурах. Ці клітини характеризуються унікальною експресією гліального фибриллярного кислотного протеїну і розташовані між зовнішньою поверхнею судин, нейронами і їх сполуками (рис. 2). Відростки астроцитів направляються від нейронів до капілярів, де вони формують периваскулярное підставу. Малюнок 2. Взаємозв'язок нейронів, астроцитів і олигодендроцитов (Yen SSC, 1999) Капілярне підставу астроцитів охоплює близько 85% капілярів людського мозку і формує гематоенцефалічний бар'єр.
Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 11 Інший важливий клас клітин глії - олігодендроціти (клітини з малою кількістю коротких і товстих відростків), які формують мієлін-ву оболонку аксонів, що дозволяє нейронам здійснювати свій ефект швидко і без ослаблення на довгих відстанях в межах нервової системи. Олігодендроціти також містять ферменти стероїдного генезу Р450 і продукують прегнанолон з холестеролу. Визначення в тканини мозку ферментів стероїдогенезу з'явилося одним з відкриттів, що сприяє розкриттю механізмів участі ЦНС в регуляції репродуктивної функції і, що не менш важливо, що пояснюють зміни в ЦНС під впливом змін гормонального гомеостазу. Секреція нейроактівних стероїдів в астроцитах вище, ніж в олігоденд-РОЦИТа і нейронах, у зв'язку з чим слід більш детально зупинитися на характеристиці саме цих клітин. Властивості астроцитів різні і ще до кінця не вивчені, хоча вже зараз існують докази того, що астроцити є паракріннимі клітинами для нейронів: - в астроцитах виявлено наявність інсуліноподібного чинника зростання (ІФР), зміст якого збільшується до періоду статевого дозрівання, а також зростає при лікуванні естрогенами; - пітуіціти, як тип астроцитів, є головними ненейроннимі клітинними елементами в нейрогіпофізі і відіграють важливу роль у контролі викиду окситоцину і вазопресину з нейросекреторну нервових закінчень; - присутність в астроцитах рецепторів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і людського хоріонічного гонадотропіну (ХГ) припускає, що ЛГ і ХГ можуть впливати на функцію гліальних клітин і, відповідно, на процеси розвитку та функціонування мозку; - астроцити здатні продукувати безліч імуномодулюючих молекул, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6), туморнекрозний фактор а, трансформуючий фактор росту-ос , інтерферон і простагландин Е, при цьому пролактин індукує мітогенез і експресію цитокінів в астроцитах; - астроцити, як і нейрони, здатні продукувати кортикотропін-ри-лізинг фактор зв'язуючий протеїн (КРФ-СП), широко представлений в мозку. Стероїди, такі як дексаметазон, гідрокортизон і, меншою мірою, дегідроепіандростерон, пригнічують викид КРФ-СП з астроцитів; - астроцити гипоталамичного походження секретують трансформуючий фактор росту а і (3, який стимулює генну експресію го -надотропінов-рилізинг гормонів (Гн-РГ) в нейронах, при цьому гіпоталамічес-кі астроцити приблизно в 4 рази активніше, ніж астроцити кори стосовно синтезу дегідроепіандростерона (ДГЕА). Астроцити також можуть брати участь у регуляції нейротрансмітерної рівня глутамату, що забезпечує збудливий ефект, і у-аміномасля-ної кислоти (ГАМК), що грає ключову роль в досягненні анксіолітіче-ського (заспокійливої) ефекту. 12 Ендокринна гінекологія Нині виділено 3 головні хімічні форми трансмиттеров: амінокислоти, моноаміни і нейропептиди. Амінокислоти діють в якості трансмиттеров як збудливо, так і гнітюче. В збуджуючих з'єднаннях трансмітерну субстанцій ключовими є ацетилхолін, а також глутамат і аспартат. Інгібітор-ні сполуки регулюються такими амінокислотами, як ГАМК і гліцин. моноамінів, як транслятори, складаються з катехоламінергічних (адреналін, норадреналін і допамін) і серотонінергічних трансмиттеров. Так, тирозин надходить з кровотоку всередину катехоламінових нейронів і є субстратом, з якого тирозин-гідроксилази каталізує синтез допа. Трансформація допа в допамін відбувається за допомогою амінокислоти Декар-токсілази (АКД). Допамін-(3 оксидаза (ДВО) в норадренергичних нейронах трасформіруется допамін в норадреналін (НА). ТАК і НА вивільняються в синаптичну щілину, де вони швидко зв'язуються з постсинаптичними рецепторами. У плазмі надлишок трансмиттеров зазнає або метаболічну інактивацію за допомогою катехол-О-ме-тілтрансферази (КОМТ), або зворотне захоплення пресинаптичними рецепторами, де вони зазнають метаболічну деградацію за допомогою моно-амінооксідази (МАО), формуючи дегидроксифенилэтилгликоль (ДОФЕГ). Пептидні трасміттери. Пептид-містять нейрони гіпоталамуса були спочатку описані як нейросекреторні нейрони, але пізніше стало відомо, що практично всі гипоталамичні нейропептиди проектуються в багато області мозку. Вони забезпечують нейротрансміттерние функції в регуляції прийому їжі, харчового і сексуальної поведінки (табл. 1). Окремо слід зупинитися на ролі оксиду азоту в центральній і периферичної нервової системі, відкриття якого радикально змінило існуючі раніше погляди на синаптичну трансмісію. Хоча є істотні докази того, що оксид азоту функціонує як ней-ротрансміттер, слід зазначити, що це незвичайний трансмітер, тому що він є лабільним газом, який не може зберігатися в синаптичних бульбашках. Оксид азоту синтезується з L-аргініну за допомогою оксідазот-синтетази і з нервових закінчень потрапляє шляхом простої дифузії, а не шляхом екзоцитозу як інші нейротрансмиттери (рис. 3). Більш того, оксид азоту не зазнавав оборотних реакцій з рецепторами, як всі інші оборотні нейротрансмиттери, а формує ковалентні з'єднання з декількома потенційними мішенями, які включають ферменти, такі як ізонілатціклаза та інші молекули. : Дія оборотних нейротрансмітерів обмежено пресинаптичним викидом або ферментної деградацією, в той час як дія оксиду азоту забезпечується дифузією далеко від мішеней або формуванням кова-лентний сполук з супероксидних аніонів. Формування оксиду азоту з аргініну в мозку каталізується за допомогою оксідазот-синтетази в присутності кисню з НАДФ як коферменту Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 13 Таблиця 1 Пептидні трансмітери в ЦНС (по Yen SSC, 1999 із змінами та доповненнями) і тетрагідробіопротеіна як кофактора. Щодо ролі оксиду азоту в центральній регуляції репродуктивної системи, слід зазначити, що N0 є нейротрансмітером, регулюючим викид Гн-РГ. нейростероідов. Відкриття в гіпоталамусі локального синтезу естрогенів (Naftollin et al, 1975) дозволило припустити, що мозку властива функція стероидогенеза. У 1981 р. в мозку дорослих щурів-самців виявлено наявність прегнанолона і прегнанолона-сульфату, а також дегідроепіандростерона (ДГЕА) і дегідроепіандростерона сульфату (ДГЕА-С). Це привело до відкриття механізмів біосинтезу стероїдів в ЦНС, названих нейростероідов. У людському мозку нейростероідов, як і нейротрансмиттери, виявлені у чоловіків і у жінок старше 60 років. ДГЕА, прегнанолон і прогестерон присутні у всіх ділянках мозку, при цьому їх концентрація в мозку в кілька разів вище, ніж у плазмі. У мозку виявлено також наявність ДГЕА-сульфаттрансферази і сульфа-тази, отже можна припустити, що синтез ДГЕА-С відбувається безпосередньо в мозку. 14 Ендокринна гінекологія
Малюнок З. Формування оксиду азоту в мозку (Yen SSC, 1999) стероідогенних фактор-1 (СФ-1) - тканеспецифичного ядерний рецептор - регулює гени декількох ферментів стероїдогенезу і широко представлений в людському мозку, включаючи компоненти лімбічної системи. нейростероідов відіграють надзвичайно важливу роль у всіх процесах життєдіяльності організму, вони модулюють активність ГАМК-рецепторів, глутамат-рецепторів, впливають на когнітивну функцію, надають трофічна дія на нервову тканину (сприяють миелинизации), модулюють вироблення рилізинг-гормонів в гіпоталамусі (Yen SSC, 1999). 5 Малюнок 4. Саггитальний розріз гіпоталамо-гіпофізарного з'єднання (Solepak VM, 1997) Гіпоталамус - це частина діенцефалон, що лежить під третім шлуночком між зоровим перекрестом і серединним піднесенням, яка з'єднується із задньою часткою гіпофіза допомогою гипофизарного стовбура, а також з'єднується з парними соскоподібного тілами (рис. 4). Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 15 Гіпоталамус взаємопов'язаний з ЦНС і гіпофізом допомогою безлічі циркуляторних і нейронних зв'язків. Він складається з нервових клітин, згрупованих в ядра. Клітини, згруповані в паравентрикулярні і супраоп-тичні ядра гіпоталамуса, тривають до задньої долі гіпофіза, де відбувається вивільнення вазопресину, окситоцину і нейрофізін. При цьому супраоптічні і паравентрикулярні ядра мають пряму нейронну зв'язок з задньої часток гіпофіза. супраоптичне ядра секретують головним чином вазопресин, а паравентрикулярні - окситоцин, який транспортується по нервових закінченнях в задню частку (Sopelak VM, 1997). Інші ядра продукують рилізинг-і інгібіторні фактори (Гн-РГ, ТРГ, соматостатин, кортикотропін-рилізинг гормон (КРГ), які транспортуються в передню частку гіпофіза по кровоносній портальній системі і контролюють секрецію передньої долі гіпофіза.
Малюнок 5. Саггитальний зріз гіпофіза (Solepak VM, 1997) Функціональні зв'язку з передньою долею гіпофіза представлені системою гіпоталамо-гіпофізарних кровоносних судин (Wildt L., 1989). Гіпоталамі-етичні гормони потрапляють в передню частку через медіальне піднесення і гіпоталамо-портальний кровотік. Гіпоталамус також має інтрагіпотала-вів нейронні з'єднання, аферентні волоконні з'єднання з середнім мозком і лімбічної системою, еферентні волоконні з'єднання з середнім мозком і лімбічної системою, а також із задньою часткою гіпофіза. Гіпоталамічні фактори транспортуються по нервових волокнах в серединна піднесення, де вони проникають через стінки капілярів гіпофіза (рис. 5). Ці фактори впливають на ендокринні клітини гіпофіза і забезпечують специфічні гормональні відповіді (Yen SSC, 1999). 16 Ендокринна гінекологія Говорячи про регуляції репродуктивної системи, слід підкреслити, що під впливом рилізинг-гормонів гіпоталамуса здійснюється синтез гонадотропних гормонів в гіпофізі. Місцем синтезу гіпофізотропной рилізинг-гормонів (ліберинів), що представляють по хімічній природі декапептид, є саме аркуатних ядра медіобазального гіпоталамуса. Вироблення рилізинг-гормонів відбувається в певному пульсуючому ритмі, названому цирхорального. Для забезпечення нормальної секреції гонадотропінів досить підтримки стабільної частоти викиду фізіологічних кількостей Гн-РГ. Зміна частоти викиду Гн-РГ змінює не тільки кількість ЛГ і ФСГ, що виділяються гіпофізом, але і їх співвідношення, в той час як навіть десятикратне підвищення концентрації Гн-РГ веде тільки до невеликого підвищення виділення ФСГ і ніяк не змінює секреції ЛГ (Halvorson LM et al., 1999). Так, підвищення ритму веде до значного підвищення викиду ФСГ і до зниження викиду ЛГ. У лютеїнову фазу прогестерон через ендогенні опіати урежаєт частоту пульсового генератора, причому дана дія визначається не концентрацією прогестерону, а тривалістю його впливу. Естрадіол, діючи на гіпоталамус і на гонадотропи (збільшення щільності рецепторів Гн-РГ), підвищує амплітуду хвилі ЛГ / ФСГ. Частота викиду Гн-РГ у людини становить 1 викид в 70-90 хвилин і відповідає цілому ряду біоритмів (чергуванню фаз сну, коливання швидкості клубочкової фільтрації і шлункової секреції, частоті припливів під час клімаксу і т.д). Частотна модуляція інформації забезпечує швидкість і надійність регуляції репродуктивної системи і її стійкість до перешкод. Пульсової генератор ритму - аркуатне ядро гіпоталамуса у фізіологічних умовах отримує інформацію про виділення гонадотропінів гіпофізом за системою короткою зворотного зв'язку, оскільки спеціальні сфінктери регулюють градієнти тисків у ворітної системі кровотоку, і частина крові з гіпофіза надходить назад у гіпоталамус, що забезпечує дуже високу місцеву концентрацію гормонів гіпофіза в гіпоталамусі (Yen S., 1999). Синтез і секреція ЛГ і ФСГ в гіпофізі здійснюються одними і тими ж клітинами (Halvorson LM et al., 1999). На поверхні гонадотрофов є рецептори до Гн-РГ, щільність яких залежить від рівня стероїдних гормонів в крові і від концентрації Гн-РГ. З'єднання Гн-РГ з рецептором викликає масивне надходження іонів кальцію всередину клітини, що через кілька хвилин веде до викиду запасу ЛГ і ФСГ в кровотік. Крім того, Гн-РГ викликає стимуляцію синтезу ЛГ і ФСГ і підтримує цілісність гонадотрофов (Wildt L., 1989). Важлива роль у регуляції функції залоз внутрішньої секреції належить гіпофізу. Він лежить в турецькому сідлі в основі мозку, складається з передньої (аденогіпофіз), проміжної і задньої (нейрогіпофіз) часток. Проміжна частка у людини практично відсутня. Гіпофіз з'єднується з гіпоталамусом через гіпофізарний стовбур (див. рис. 5). Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки I? Передня частка гіпофіза складається з п'яти різних типів клітин, що розрізняються за імунологічними і ультраструктурні характеристикам. Ці клітини в передній долі продукують 6 відомих гормонів: - адренокортикотропний гормон (АКТГ), або кортикотропін; - тиреотропний гормон (ТТГ), або тиреотропин; - гонадотропні гормони: фолікулостимулюючий (ФСГ), або фолли-тропин, і лютеїнізуючий (ЛГ), або лютропін; - соматотропний гормон (СТГ), або гормон росту; - пролактин. Перші 4 гормону регулюють функції так званих периферичних залоз внутрішньої секреції, а соматотропин і пролактин діють безпосередньо на тканини-мішені (Halvorson LM et al., 1999). Гормон росту і пролактин продукуються двома типами клітин - соматотрофов і лактотрофамі (маммотрофи), що належать до ацидофільної серії. АКТГ й інші фракції молекул проопіомелатокортіна, такі як р-ліпотропін і ендорфіни синтезують тіротрофамі, а ЛГ і ФСГ - гонадотрофамі, що належать до базофильной серії. Гонадотрофов складають 10-15% від клітинного складу передньої долі гіпофіза і розташовуються поблизу лактотрофов. Ця особливість локалізації дозволяє припустити, що між двома видами цих клітин є пара-Кріно взаємини (Sopelak VM, 1997). Як уже згадувалося, секреція цих шести гормонів передньої долі контролюється гипоталамичними рілізінговимі і інгібіторної факторами, які секретуються в гіпоталамусі і потрапляють в гіпофіз через гіпо-таламо-гіпофізарним портальні судини. Нейрогіпофіз включає гіпофізарний стовбур (див. рис. 5), нейрального частку і серединна піднесення (спеціальна невральна тканину в підставі гіпоталамуса, що формує головний регіон для перенесення гіпофіз-регулюю-щих нейросекретов в передню частку гіпофіза). Два гормону задньої долі гіпофіза (вазопресин і окситоцин) накопичуються в гранулах з відповідними нейрофізін, транспортуються по аксона і збираються в термінальних відділах аксонів, де вони зберігаються до відповідних імпульсів, які викликають їх викид. Нейропептиди звільняються з секреторних гранул шляхом екзоцитозу. Цей процес включає розчинення мембран нейросекреторну гранул і невеликої ділянки клітинної мембрани на закінченні аксона. Вміст гранул потрапляє у міжклітинний простір, а звідти - в кровотік (Sopelak VM, 1997). Регуляція репродукції і функція гонад здійснюються переважно гонадотропними гормонами, секретується аденогипофизом, а саме ФСГ, ЛГ і пролактином. ФСГ - викликає проліферацію гранулезних Ендокринна гінекологія клітин, стимулює зростання фолікулів. ЛГ - активізує синтез андрогенів і спільно з ФСГ сприяє овуляції. Секреція ФСГ і ЛС регулюється гонадотропін-рилізинг гормоном за механізмом зворотного зв'язку і залежить також від рівня естрогенів і андрогенів. Гонадолиберин (люліберін) секрети-руется пульсами з частотою від 1 пульсу на годину до 1-2 пульсов за добу. Контроль секреції гонадоліберину здійснюється статевими та іншими гормонами, численними нейротрансмиттерами ЦНС, включаючи катехоламіни, опиат-ні гормони та ін гонадолиберином взаємодіє з рецепторами, розташованими на мембранах гонадотрофов, і для активації рецептора потрібна обов'язкова наявність трьох перших амінокислот. Агоністи гонадоліберину (бузерілін, нафарелін, Леупролід та ін.) надають свій ефект за допомогою взаємодії з тими ж мембранними рецепторами (Halvorson LM, 1999). Пролактин пригнічує продукцію гонадотропних гормонів. Гнітюче дію на виділення ЛГ роблять також глюкокортикоїди. За хімічною структурою ЛГ і ФСГ - глікопротеїди, які з двох поліпептидних субодиниць а і р. а-субодиниця цих гормонів є спільною для кожного гликопротеида і має однакову послідовність амінокислот, Р-субодиниця відрізняється серед гликопротеидов по послідовності розташування входять до неї амінокислот. Саме Р-субодиниця відповідає за гормональну специфічність. Обидві субодиниці окремо біологічно неактивні. Освіта гетеродімери є обов'язковою умовою для прояву біологічної активності (Halvorson LM, 1999). Період напіврозпаду гонадотропінів, які у крові, має пряме відношення до компоненту сіалових кислот в молекулі гормону. Доведено, що десіалірованіе вкорочує період напіврозпаду і біологічну активність гонадотропінів. ФСГ знаходиться в крові у вільній формі і період його напіврозпаду становить 55-60 хв, а ЛГ - 25-30 хв. У репродуктивному віці щоденне вивільнення ЛГ становить 500-1100 мМО, в постменопаузі швидкість утворення ЛГ збільшується і його кількість складає до 3000-3500 мМО в день (Sopelak VM, 1997). Подібно стероїдів, гонадотропіни надають біологічний ефект на тканини-мішені за допомогою активації специфічних рецепторів. Однак на відміну від стероїдних гормонів, рецептори гонадотропінів пов'язані з мембраною клітин-мішеней. Поверхневі клітинні рецептори до пептидним глікопротеінові гормонам є білками, що входять в структуру клітинної мембрани. Після зв'язування з гонадотропіном мембранні рецептори стимулюють вироблення розчинних внутрішньоклітинних месенджерів, які, в свою чергу, забезпечують клітинний відповідь (Halvorson LM, ChinW.W., 1999). Регуляторами вироблення ФСГ, згідно з сучасними уявленнями, крім гіпоталамічних ліберинів є ингибин і активін, які продукуються гранулезнимі і лютеиновая клітинами яєчників, а також клітинами цитотрофобласта (Hopko Ireland et al, 1994). Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 19 Інгібін складається з двох субодиниць аїр. ФСГ впливає на синтез і виділення ингибина за принципом зворотного зв'язку. Комбінація ос-субодиниці з (3-субодиницею призводить до супресії ФСГ, а комбінація двох (3-суб'еді-ниць призводить до утворення активина і, таким чином, до стимуляції ФСГ. Вплив на синтез і виділення ФСГ робить також фоллістатін, виділений з фолікулярної рідини. Фоллістатін є гликопротеидом, який подібно ингибин зменшує вивільнення ФСГ в культурі гону-дотропних клітин гіпофіза. Крім того, він має високу афінність до зв'язування активина і менш виражену до зв'язування ингибина. Встановлено, що фоллістатін і активін А є компонентами аутокринно-па-ракрінной системи фолікула і беруть участь у регуляції різних функцій клітин внутрішньої оболонки граафова бульбашки (Grome N., O'Brien ML, 1996). Існують 3 типи секреції гонадотропінів: тонічний, циклічний і епізодичний, або пульсуючий (Halvorson LM, Chin WW, 1999). Тонична, або базальна, секреція гонадотропінів регулюється за допомогою негативного зворотного зв'язку, а циклічна - механізмом позитивного зворотного зв'язку з участю естрогенів. Пульсуюча секреція обумовлена активністю гіпоталамуса і вивільненням гонадоліберину. Розвиток фолікула в першій половині циклу здійснюється завдяки тоничної секреції ФСГ і ЛГ. Підвищення секреції естрадіолу призводить до гальмування освіти ФСГ. Розвиток фолікула залежить від кількості рецепторів до ФСГ в клітинах гранулезной зони, причому синтез цих рецепторів, в свою чергу, стимулюється естрогенами. Та ^ їм чином, ФСГ призводить до синтезу у певному фолікулі естрогенів, які, збільшуючи кількість рецепторів до ФСГ, сприяють його накопиченню (шляхом зв'язування його рецепторами), подальшого дозрівання фолікула і збільшення секреції естрадіолу. Інші фолікули в цей час піддаються атрезії. Концентрація естрадіолу в крові досягає максимуму в предовуляторном період, що призводить до вивільнення великої кількості гонадолиберина і подальшого піку вивільнення ЛГ та ФСГ. Предовуляторном підвищення ЛГ і ФСГ стимулює розрив граафова бульбашки і овуляцію (Hurk Van Den R., 1994). ЛГ є основним регулятором синтезу стероїдів в яєчниках. Рецептори до ЛГ локалізуються на лютеальной клітинах, і вплив ЛГ опосередковується через стимуляцію аденілатциклази і внутрішньоклітинного підвищення рівня цАМФ, який безпосередньо або через посередників (протеинкиназа та ін.) активує ферменти, що у біосинтезі прогестерону. Під впливом ЛГ в яєчниках збільшується кількість холестерину, необхідного для синтезу гормонів. Одночасно підвищується активність ферментів сімейства цитохромів Р450, отщепляют бічний ланцюг в молекулі холестерину. При більш тривалому впливі ЛГ стимулює експресію і синтез інших ферментів (ЗВ-гідроксістероідной дегидрогеназа, 20 Ендокринна гінекологія 17а-гідроксилази), що у синтезі прогестерону та інших стероїдів. Таким чином, в жовтому тілі під впливом ЛГ посилюються процеси Стеро-ідогенеза на ділянці конверсії холестерину в прегнанолон (Yen S., 1999). Регуляція секреції гонадотропінів забезпечується за рахунок "короткій" і "ультракороткою" ланцюгів зворотного зв'язку. Так, підвищення рівня ЛГ і ФСГ призводить до гальмування їх синтезу і вивільнення, а підвищена концентрація гонадолиберина в гіпоталамусі пригнічує його синтез і вивільнення в портальну систему гіпофіза (Sopelak VM, 1997). На вивільнення гонадолиберина впливають також катехол-ни: дофамін, адреналін і норадреналін. Адреналін і норадреналін стимулюють вивільнення гонадолиберина, тоді як дофамін надає таку ж дію тільки у тварин, яким попередньо вводилися стероїдні гормони. Холецистокінін, гастрин, нейротензин, опіоїди і сомато-тин пригнічують вивільнення гонадолиберина (Yen S., 1999). Адренокортикотропний гормон надає стимулюючу дію на кору надниркових залоз. За рахунок підвищення синтезу білка (цАМФ-залежна активація) відбувається гіперплазія коркового речовини надниркових залоз. АКТГ підсилює синтез холестерину і швидкість утворення прегнанолона з холестерину. Більшою мірою його вплив виражений на пучкову зону, що призводить до збільшення освіти глюкокортикоїдів, в меншій - на клубочкову і сітчасту зони, тому він не надає значного впливу на продукцію мінералокортикоїдів і статевих гормонів. Вненадпочечніковой ефекти АКТГ полягають у стимуляції ліполізу (мобілізує жири з жирових депо і сприяє окисленню жирів), збільшенні секреції інсуліну і соматотропіну, накопиченні глікогену в клітинах м'язової тканини, гіпоглікемії, що пов'язано з підвищеною секрецією інсуліну, посилення пігментації за рахунок дії на пігментні клітини меланофори . Соматотропний гормон бере участь у регуляції процесів росту і фізичного розвитку, надаючи стимулюючу дію на утворення білків в організмі, синтезу РНК і транспорту амінокислот з крові в клітини. Основна біологічна роль пролактину - зростання молочних залоз і регуляція лактації. Це здійснюється шляхом стимуляції синтезу білка - лактальбуміну, жирів і вуглеводів молока. Пролактин регулює також утворення жовтого тіла і вироблення їм прогестерону, впливає на водно-сольовий обмін організму, затримуючи воду і натрій в організмі, посилює ефекти альдостерону і вазопресину, підвищує утворення жиру з вуглеводів. Гормони задньої долі гіпофіза утворюються в гіпоталамусі. У нейрогіпо-фізе відбувається їх накопичення. У клітинах супраоптичного і паравентрі-кулярного ядер гіпоталамуса здійснюється синтез окситоцину і антидіуретичного гормону. Синтезовані гормони шляхом аксонального транспорту за допомогою білка-переносника нейрофізін по гіпоталамо-гіпофізар-ному тракту транспортуються в задню частку гіпофіза. Тут відбувається депонування гормонів і надалі їх виділення в кров. Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 21 Антидіуретичний гормон (АДГ), або вазопресин, здійснює в організмі дві основні функції. Антидіуретична його дія полягає в стимуляції реабсорбції води в дистальному відділі нефрону. Ця дія здійснюється завдяки взаємодії гормону із специфічними рецепторами, що призводить до підвищення проникності стінки канальців, її реабсорбції та концентрування сечі. Підвищення реабсорбції води при цьому відбувається також за рахунок активація гіалуронідази в клітинах канальців, що призводить до посилення деполімеризації гіалуронової кислоти, в результаті чого і збільшується об'єм циркулюючої рідини. У великих дозах (фармакологічних) АДГ звужує артеріоли, в результаті чого підвищується артеріальний тиск. Тому його також називають вазопресином. При його фізіологічних концентраціях в крові ця дія не має істотного значення. Збільшення викиду АДГ, яке відбувається при крововтраті, больовому шоці, здійснює звуження судин, яке має у цих випадках адаптивне значення. Підвищення вироблення АДГ відбувається при зменшенні об'єму позаклітинної і внутрішньоклітинної рідини, зниження артеріального тиску, збільшення осмотичного тиску крові, при активації ренін-ангіотензин-вої і симпатичної нервової системи. Окситоцин вибірково діє на гладку мускулатуру матки, викликаючи її скорочення при пологах. Цей процес здійснюється за рахунок зв'язування зі спеціальними окситоцинових рецепторами, розташованими на поверхневій мембрані клітин. Під впливом високих концентрацій естрогенів різко зростає чутливість рецепторів до окситоцину, чим і пояснюється підвищення скоротливої активності матки перед пологами. Участь окситоцину в процесі лактації полягає в посиленні скорочення міоепітеліальних клітин молочних залоз, за рахунок чого збільшується виділення молока. Збільшення секреції окситоцину, у свою чергу, відбувається під впливом імпульсів від рецепторів шийки матки, а також меха-норецепторов сосків грудної залози при годуванні груддю. Наступний рівень репродуктивної системи - яєчники, в яких відбувається стероїдів-і фолікулогенез у відповідь на циклічну секрецію гонадотропінів і під впливом факторів росту (ФР). Яєчник - парний орган жіночої репродуктивної системи і одночасно залоза внутрішньої секреції. Яєчник складається з двох шарів: коркового речовини, покритого білковою оболонкою, і мозкової речовини. Окремо розглядається ділянка воріт яєчника, позбавлений тека-лютеїнової клітин строми, що містить зернисті клітини, які відповідають за вироблення яєчникових андрогенів. Корковаречовина утворено фолікулами різного ступеня зрілості (від прімордіальних до атрезирующихся), розташованими в сполучнотканинної стромі. Процес фолікулогенезу відбувається в яєчнику безперервно і регулюється гонадотропинами шляхом взаємодії з яїчниковимі рецепторами (Sopelak VM, 1997). 22 Ендокринна гінекологія Одночасно в кожному яєчнику виявляється кілька десятків фолікулів, що знаходяться в різних стадіях росту і дозрівання. Загальне число фолікулів до народження становить близько 2 млн. Їх число скорочується в 8-10 разів до моменту встановлення менструального циклу, не перевищуючи 30-40 тис. Тільки близько 10% фолікулів проходить повний цикл розвитку від премордіаль-ного до овуляторного і перетворюється на жовте тіло. Решта піддаються атрезії і зворотному розвитку (Hurk Van Den R. et al., 1994). У ході перетворення первинного фолікула в зрілий завершується перший розподіл мейозу, в результаті чого вивільняється однонаправітельное (полярне) тільце і утворюється овоцит. Прозора оболонка досягає максимального розвитку, перетворюючись на променистий вінець, покритий 1-2 шарами хаотично лежать фолікулярних клітин. У фолікулі утворюється порожнина, яка досягає максимального розміру перед овуляцією. Шар фолікулярних клітин під дією факторів росту кровоносних судин строми перетворюється на два шари: внутрішню і зовнішню теку фолікула. Подальше збільшення кількості фолікулярної рідини веде до переповнення порожнини фолікула і його розриву - овуляції. Після овуляції овоцит, оточений променистим вінцем, потрапляє з черевної порожнини в воронку маткової труби і далі - в її просвіт. Тут завершується другий розподіл мейозу і утворюється зріла яйцеклітина, готова до запліднення (Yen S., 1999). Оваріальний цикл складається з двох фаз - фолікулярної і лютеино-вої, які розділені овуляцією і менструацією. У фолікулярної фазі під впливом ФСГ, секретується гіпофізом, спільно з різними чинниками зростання відбувається стимуляція росту і розвитку одного або декількох прімордіальних фолікулів, а також диф-ференцировки і проліферація клітин гранульози. ФСГ також потенціює активність 17 - (3-гідроксістероідной дегідрогенази і ароматази, що необхідні для утворення естрадіолу в клітинах гранульози через активацію цАМФ, і таким чином стимулює процеси росту і розвитку первинних фолікулів, вироблення естрогену клітинами фолікулярного епітелію. Ест-радіол ж, в свою чергу, підвищує чутливість клітин гранульози до дії ФСГ. Рецептори до ФСГ відносяться до групи мембранних рецепторів, що мають 7 трансмембранних фрагментів. Поряд з естрогенами секре-тируются невеликі кількості прогестерону. З безлічі початківців зростання фолікулів остаточної зрілості досягне тільки 1, рідше - 2-3 . Предовуляторном викид гонадотропінів визначає сам процес овуляції. Обсяг фолікула швидко збільшується паралельно з витончення стінки фолікула, пов'язаним з підвищеною активністю протеолітичних ферментів і гіалуронідази, що виділяються поліморфно-ядерними лейкоцитами. Що спостерігається протягом 2-3 днів, що передують овуляції, значне збільшення рівня естрогену зумовлюється загибеллю великої кількості зрілих фолікулів з вивільненням фолікулярної рідини. Високі концентрації естрогенів за механізмом негативного зворотного зв'язку Інги-біруют секрецію ФСГ гіпофізом. Овуляторний викид ЛГ і меншою Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 23 ступеня ФСГ пов'язаний з існуванням механізму позитивного зворотного зв'язку надвисоких концентрацій естрогенів і рівня ЛГ, а також з різким падінням рівня естрадіолу протягом 24 год, що передують овуляції. Нейрогормональная регуляція менструального циклу схематично представлена на малюнку 6. I Овуляція
Малюнок 6. Нейрогормональная регуляція менструального циклу Овуляція яйцеклітини відбувається лише в присутності ЛГ або хоріон-чеського гонадотропіну. Більш того, ФСГ і ЛГ виступають як синергісти в період розвитку фолікула, і в цей час тека-клітини активно секретують естрогени. Механізм руйнування коллагенового шару стінки фолікула - гормонально-залежний процес, в основі якого лежить адекватність фолікулярної фази. Предовуляторном викид ЛГ стимулює підвищення концентрації прогестерону до моменту овуляції. Завдяки першому піку прогестерону підвищується еластичність фолікулярної стінки, таким чином ФСГ, ЛГ і прогестерон спільно стимулюють активність протеолити-чеських ферментів: активатори плазміногену, секретуються клітинами гра-нулези, сприяють утворенню плазміну, плазмін виробляє різні колагенази, простагландини Е і F2ot сприяють витісненню скупчення клітинної маси овоцита. Для того, щоб не відбулася передчасна лютєїнізация неовулірующего фолікула, в яєчнику повинно вироблятися певну кількість активина (Speroff L. et al., 1994). Після овуляції відзначається різке зниження рівня ЛГ і ФСГ в сироватці крові. З 12-го дня другої фази циклу відзначається 2-3-денне підвищення рівня ФСГ в крові, яке ініціює дозрівання нового фолікула, тоді як концентрація ЛГ протягом усієї другої фази циклу має тенденцію до зниження. Порожнина совуліровавшего фолікула спадается, а стінки його збираються в складки. Внаслідок розриву судин в момент овуляції в порожнину постовуля-торного фолікула відбувається крововилив. У центрі майбутнього жовтого тіла з'являється сполучнотканинний рубець - стигма (Speroff L. et al., 1994). 24 Ендокринна гінекологія Овуляторний викид ЛГ і подальше за ним підтримка високого рівня гормону протягом 5-7 днів активує процес проліферації і залозистого метаморфоза клітин зернистої зони (гранульози) з утворенням лю-теінових клітин, т. Епітеліальні клітини зернистого шару фолікула інтенсивно розмножуються і, накопичуючи ліпохроми, перетворюються на Лютеїнові клітини; сама оболонка рясно васкулярізуется. Стадія васкуляризації характеризується швидким розмноженням епітеліальних клітин гранульози і інтенсивним вростанням між ними капілярів. Судини проникають в порожнину постову-ляторной фолікула з боку thecae internae в лютеїнову тканину в радіальному напрямку. Кожна клітина жовтого тіла багато оснащена капілярами. Сполучна тканина і кровоносні судини, досягаючи центральної порожнини, заповнюють її кров'ю, огортають останню, обмежуючи від шару лютеїнової клітин. У жовтому тілі - один з найвищих рівнів кровотоку в організмі людини. Формування цієї унікальної мережі кровоносних судин закінчується протягом 3-4 днів після овуляції і збігається з періодом розквіту функції жовтого тіла (Bagavandoss P., 1991). Ангіогенез складається з трьох фаз: фрагментації існуючої базальної мембрани, міграції ендотеліальних клітин та їх проліферації у відповідь на мітогенний стимул. Ангіогенная активність знаходиться під контролем основних ростових факторів: фактора росту фібробластів (ФРФ), епідермального фактора росту (ЕФР), фактора росту тромбоцитів (ФРТ), інсуліноподібного фактору росту-1 (ІФР-1), а також цитокінів, таких як тумор некротичного фактора (ТНФ) і інтерлейкінів (ІЛ-1; ІЛ-6) (Bagavandoss P., 1991). З цього моменту жовте тіло починає продукувати значні кількості прогестерону. Прогестерон тимчасово інактивує позитивний механізм зворотного зв'язку, і секреція гонадотропінів контролюється тільки негативним впливом зстрадіола. Це призводить до зниження рівня гонадотропінів у середині фази жовтого тіла до мінімальних значень (Erickson GF, 2000). Прогестерон, що синтезується клітинами жовтого тіла, інгібує ріст і розвиток нових фолікулів, а також бере участь у підготовці ендометрію до впровадження заплідненої яйцеклітини, знижує збудливість міометрія, пригнічує дію естрогенів на ендометрій в секреторній фазі циклу, стимулює розвиток децидуальної тканини і зростання альвеол в молочні залозах. Плато сироваткової концентрації прогестерону відповідає плато ректальної (базальної) температури (37,2-37,5 ° С), що лежить в основі одного з методів діагностики сталася овуляції і є критерієм оцінки повноцінності лютеїнової фази. В основі підвищення базальної температури лежить зниження під впливом прогестерону периферичного кровотоку, що зменшує тепловіддачу. Збільшення його вмісту в крові збігається з підвищенням базальної температури тіла, яка є індикатором овуляції (McDonnel DP, 2000). Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 25 Прогестерон, будучи антагоністом естрогенів, обмежує їх пролифера-тивний ефект в ендометрії, міометрії і епітелії піхви, викликаючи стимуляцію секреції залозами ендометрія секрету, що містить глікоген, зменшуючи строму підслизового шару, тобто викликає характерні зміни ендометрія, необхідні для імплантації заплідненої яйцеклітини. Прогестерон знижує тонус м'язів матки, викликає їх розслаблення. Крім того, прогестерон викликає проліферацію і розвиток молочних залоз і в період вагітності сприяє пригніченню процесу овуляції (O'Malleu BW, Strott GA, 1999). Тривалість цієї фази розвитку фолікула різна: якщо запліднення не відбулося, то через 10-12 днів настає регрес менструального жовтого тіла, якщо ж запліднена яйцеклітина проникла в ендометрій і що настає бластула стала синтезувати хоріонічний гонадотропін (ХГ), то жовте тіло стає жовтим тілом вагітності. Клітинами гранульози жовтого тіла секретується поліпептидний гормон релаксин, який приймає важливе участь у період пологів, викликаючи релаксацію зв'язок тазу і розслаблення шийки матки, а також збільшує синтез глікогену і затримку води в міометрії, зменшуючи при цьому його скоротливу здатність. У період звичайного менструального циклу секреція його підвищується відразу після піку вивільнення ЛГ і залишається визначеним в період менструації. Протягом вагітності циркулюючий рівень релаксину вище в кінці I триместру в порівнянні з II і III триместрі. Якщо не відбулося запліднення яйцеклітини, жовте тіло переходить в стадію зворотного розвитку, що супроводжується менструацією. Лютеїнові клітини піддаються дистрофічних змін, зменшуються в розмірах, при цьому спостерігається пікноз ядер. Сполучна тканина, вростаючи між розпадаються лютеиновая клітинами, заміщає їх, і жовте тіло поступово перетворюється на гіалінові освіта - біле тіло {corpus albicans) (Sopelak VM, 1997). З точки зору гормональної регуляції, період регресу жовтого тіла характеризується вираженим зниженням рівнів прогестерону, естрадіолу і інгібі-на А. Падіння рівня ингибина А усуває його блокуючий ефект на гіпофіз і секрецію ФСГ. Водночас прогресуюче зниження концентрації естрадіолу і прогестерону сприяє швидкому підвищенню частоти секреції Гн-РГ, і гіпофіз звільняється від гальмування негативного зворотного зв'язку. Зниження рівнів ингибина А та естрадіолу, а також зростання частоти імпульсів секреції Гн-РГ забезпечують переважання секреції ФСГ над ЛГ. У відповідь на підвищення рівня ФСГ остаточно формується пул антральних фолікулів, з яких надалі буде обраний домінантний фолікул. Простагландин F2a, окситоцин, цитокіни, пролактин і радикали 02 володіють лютеолітічним ефектом, що може бути підставою для розвитку недостатності жовтого тіла при наявності запального процесу в придатках. Тривалість оваріального (менструального) циклу в нормі варіює від 21 до 35 днів. Менструація відбувається на тлі регресу жовтого тіла. До її закінченню рівні естрогенів і прогестерону досягають свого мінімуму. На цьому тлі відбуваються 26 Ендокринна гінекологія активація тонічного центру гіпоталамуса і гіпофіза і підвищення секреції переважно ФСГ, активуючого зростання фолікулів. Підвищення рівня ес-традіола веде до стимуляції проліферативних процесів в базальному шарі ендометрія, що забезпечує адекватну регенерацію ендометрію (рис. 7).
Малюнок 7. Ланки регуляції нормального менструального циклу (Sopelak V., 1997) Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 27 Яєчниковий стероидогенез проходить в клітинах епітелію, що вистилають порожнину фолікула, в клітинах внутрішньої теки і значно менше в стромі. Фолікулярні епітеліоцити, стромальна і тека-тканину синтезують прогестерон, тестостерон, дегидротестостерон, естрон і естрадіол (Erickson GF, 2000). Естрогени представлені естрадіолом, естроном і естріолом. Біологічно найбільш активний естрадіол, 95% якого утворюється в фолікулі, і рівень його в крові є показником дозрівання фолікула. Естрадіол (Е2) секретується переважно клітинами гранульози, а також, в менших кількостях, жовтим тілом. Естрон (Е,) утворюється шляхом периферичної ароматизації естрадіолу. Основним джерелом естріолу (Е3) є гідро-ксілірованіе естрадіолу та естрону в печінці (O'Malleu BW, Strott GA, 1999). Секретуються в кров естрогени кон'югуються сексстероідсвязиваю-щим глобуліном (СССГ) і меншою мірою альбумінами крові. СССГ інакше називається естрадіол-тестостерон глобуліном. Вже сама назва вказує на підвищену спорідненість цього білка до андрогенів. Рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони, у сироватці крові жінок майже в 2 рази вище в порівнянні з його концентрацією в крові чоловіків. Естрогени і їх метаболіти кон'югуються в печінці з глюкуроновою і сірчаною кислотами і екскретуються з жовчю і сечею (McDonnel DP, 2000). Крім уже згаданого впливу на статеві органи, гіпофіз і гіпоталамус, естрогени мають анаболічним властивістю, посилюють обмін кісткової тканини і прискорюють дозрівання кісток скелета, з чим пов'язане припинення зростання при настанні статевого дозрівання, з одного боку, і розвиток юве-нільного остеопорозу у дівчаток при затримці статевого розвитку - з іншого. У великих дозах естрогени сприяють затримці натрію і води в організмі аж до розвитку набряків. Впливають також на обмін ліпідів, знижуючи рівень холестерину в крові. Прогестерон секретується жовтим тілом, а також корою наднирників і яєчками, де використовується як попередник для біосинтезу кортикостероїдів-дов і андрогенів. Прогестагени і глюкокортикоїди мають схожу хімічну структуру, тому прогестеронові і глюкокортікоїдниє рецептори мають перехресно-зв'язуючі властивості. У сироватці крові прогестерон зв'язується транскортином, який, як відомо, зв'язує і глюкокортикоїди. За даними деяких досліджень, здатність прогестерону зв'язуватися транскортином навіть перевищує відповідну у кортикостероїдів. У печінці прогестерон зв'язується глюкуроновою кислотою і в кон'югованому стані виводяться з сечею (McDonnel DP, 2000). Однак більш детально вплив естрогену і прогестерону на органи-мішені викладено в розділі "Принципи застосування статевих стероїдних гормонів в клінічній практиці і їх системні ефекти". Андрогени у жінок секретуються клітинами строми яєчників, головним чином у вигляді андростендиона, причому в надниркових його утворюється в 3 рази більше, ніж в яєчниках. Андростендіон в периферичних тканинах конвертується в тестостерон. У яєчниках утворюється в незначних 28 Ендокринна гінекологія кількостях також тестостерон, дигідротестостерон, дегідроепіандросте-рон. Приблизно близько 1/4 тестостерону, який секретується в організмі жінки, утворюється в яєчниках. Останнє його кількість секретується залозами або утворюється в тканинах на периферії шляхом конверсії з андростендіону (McDonnel DP, 2000). Біологічна дія стероїдів в тканинах-мішенях пов'язано з наявністю в них специфічних рецепторів (рис. 8). Стероїди шляхом дифузії проходять мембрану клітини і в цитоплазмі зв'язуються зі специфічними рецепторами. Стероїдні рецептори являють собою відносно великі білки з високою зв'язує здатністю до певних гормонів. Проте можливо зв'язування цих рецепторів з іншими стероїдами цієї групи (наприклад, з синтетичними агоністами та антагоністами). Цито-плазматичні рецептори присутні не у всіх, а тільки в клітинах тканин, чутливих до даного виду гормону. Рецепторно-стероїдний комплекс, утворення якого залежить від декількох факторів, включаючи температуру, переміщається в ядро, де на хроматині є спеціальні ділянки, що зв'язують ці комплекси. Комплекс рецептор-стероїд стає активованим, після чого можливе його зв'язування з акцепторним ядерним білком, розташованим на ДНК. Останнє взаємодія веде до синтезу великої кількості специфічних РНК і відповідних білків, росту та розвитку соответствущих органів (молочні залози, матка тощо) і тканин (O'Malleu BW, Strott GA, 1999).
Малюнок 8. Механізм дії стероїдних гормонів на тканини-мішені (Cowan BD, 1997) Кількість молекул рецепторів для різних стероїдних гормонів коливається від 5000 до 20 000 на клітину. Рецептори до естрогенів пов'язують мно- Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 29 Гії природні і синтетичні естрогенні стероїди з однаковою аффинностью. Вважається, що рецептори до естрогенів і прогестерону являють собою дві субодиниці, кожна з яких пов'язує молекулу гормону, про що більш докладно викладено в клінічній чолі "Принципи застосування статевих стероїдних гормонів в клінічній практиці". Кожна з субодиниць а і Р взаємодіє з хроматином і забезпечує подальшу активацію специфічних генів і РНК-полімерази. Біологічна дія гормону пов'язано не тільки з кількісними коливаннями його в сироватці крові, а й зі станом рецепторного ланки, причому кількість рецепторів піддається значним коливанням. Експериментальні дослідження показали, що у новонароджених щурів тканини-мішені містять незначну кількість рецепторів до естрогенів. На 10-й день життя кількість рецепторів зростає, і після цього терміну введення екзогенних естрогенів викликає їх збільшення. Естрогени стимулюють утворення рецепторів не тільки до естрогенів, а й до прогестерону. Кількість рецепторів не тільки залежить від рівня циркулюючого в крові гормону, а й перебуває під генетичним контролем. Так, повна відсутність рецепторів до андрогенів спостерігається при синдромі тестікуляр-ної фемінізації (McDonnel DP, 1999).
Малюнок 9. Хімічна структура стероїдних гормонів (Sopelak V., 1997) Аналіз хімічної структури основних статевих стероїдних гормонів показує, що всі вони є похідними прогестерону, причому естрогени між собою відрізняються лише кількістю наявних в їх структурі гідроксірадікалов (рис. 9). 30 Ендокринна гінекологія Субстанцією для всіх стероїдних гормонів є холестерин липопро-теідов низької щільності (ЛПНЩ). У стероидогенеза беруть участь гонадотропіни (ФСГ і ЛГ), а також ферментні системи (ароматази). Спочатку утворюється прегнанолон в результаті відщеплення бічного ланцюга холестерину. Надалі можливе два шляхи метаболічних перетворень прегнанолона, закінчуються утворенням тестостерону, які отримали по положенню подвійний ненасиченої зв'язку в утворюються з'єднаннях назви м-і л5-шляхів метаболізму. Переважне утворення статевих стероїдів відбувається по Л5-шляху. У його ході утворюються послідовно 17а-гідроксіпрегнанолон, дегідроепіандростерон (ДГЕА), андростендіон. За Л4-шляху утворюються прогестерон, 17а-гідроксіпрогестерон, андростендіон. Замикає обидва шляхи А4 ,5-ізомераза. Далі відбувається ароматизація тестостерону або андростендиона з утворенням, відповідно, естрадіолу або естрону (рис. 10).
Примітка: ГСД - Зр-гідроксістероіддегідрогенази, ДОК - дезоксикортикостерон Малюнок 10. Біосинтез стероїдів (Cowan BD, 1997) Більшість стероідогенних ферментів, що перетворюють холестерол в попередники і в біологічно активні стероїди, входять до групи ци-тохромов Р450. Цитохром Р450 - це генеричний термін для багатьох окислювальних ферментів (Bryan D., 1997). Існує близько 200 типів ЦИТОХРОМ-мов, з них в процес стероидогенеза залучені п'ять (табл. 2). Ферменти Р450, беруть участь у процесі Т Абліцов 2 стероидогенеза Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки 31 Периферичний ланка репродуктивної системи представлено органами-мішенями, до яких відносяться статеві органи і молочні залози, а також шкіра і її придатки, кістки, судини, жирова тканина. Клітини названих тканин і органів містять рецептори до статевих гормонів, які є рецепторами цитоплазми - цітозолрецепторамі. Також рецептори до статевих гормонів виявлені у всіх структурах репродуктивної системи і, що особливо важливо, в центральній нервовій системі (McDonnel DP, 2000). Таким чином, репродуктивна система - це єдина цілісна система, всі ланки якої взаємопов'язані як механізмом прямої, так і зворотного зв'язку. Література 1. Bagavandoss P, Wilks JW. Isolation and characterization of microvascular endothelial cells from developing corpus luteum. Biol. Reprod 1991; 44: 1132-1139. 2. Bryan D. Steroid biosintesis / Bryan D. Cowan, David B. Seifer Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 11-20. 3. Cowan BD. Steroid Biosynthesis. Clinical reproductive medicine / Ed Cowan BD, Seifer DB. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 11-20. 4. Erickson GF. Ovarian anatomy and physiology. Menopause. Biology and pathobiology / Ed Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. San Diego: Academic Press 2000: 13-32. 5. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: Facts and hypotesis. Endocr. Rev 1996; 17: 121-155. 6. Grome N, O'Brien M. Measurement of dimeric inhibin У thoughout menstrual cycle. J. Clin. Endocr. Metab 1996; 81: 1400-1405. 7. Halvorson LM, Chin WW. Gonadotropik hormones: byosintesis, secretion, receptors and action. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, Philadelphia, USA 1999: 30-80. 8. Hopko Ireland, Janet L, Ireland JJ. Changes in expression of inhibin / activin and subunit messenger ribonucleic acids following increases in size and during different stages of differentiation or atresia of non-ovulatory follicles in cows. Biol Reprod 1994; 50: 492-501. 9. Hurk Van Den R, Dijkstra G, Hulshof SCJ, Vos PLAM. Micromorphology of antral follicles in cattle after prostaglandin-induced luteolysis, with particular reference to atypical granulosa cells. J Reprod Fertil 1994; 100: 137-142. 10. Lakoski JM. Cellular electrophysiologycal approaches to the central regulation of female reproductive aging. Neural control of reproductive function / Ed Lakoski JM, Perez-Polo JR, Rassin DK. New York: Liss 1989: 209-220. 11. McDonnel DP. Molekular pharmacology of estrogen and progesterone recetors. Menopause. Biology and pathobiology / Ed Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. San Diego: Academic Press 2000: 3-12. 12. O'Malleu BW, Strott GA. Steroid Hormones: Metabolism and mechanism of action. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, Philadelphia, USA 1999: 110-133. 13. Sopelak VM. Neuroregulation of the HPO Axis / Ed Bryan D. Cowan, David B. Seifer. Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 3-10. 14. Sopelak VM. Regulation of the Ovarian-Menstrual Cycle / Ed Bryan D. Cowan, David B. Seifer. Clinical reproductive medicine. Philadelphia-New York 1997: 61-68. 32 Ендокринна гінекологія 15. Speroff L, Glass NG, Kase. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 1994: 213-220. 16. Wildt L. Hypothalamus. Reproduktionsmedizin / Ed Hrsg. von Bettendorf G, Breckwoldt M.Stuttgart: Fischer 1989: 6-22. 17. Yen SSC. The human menstrual cycle: neuroendocrine regulation. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Philadelphia, USA 1999: 191-217. Yen SSC. Neuroendocrinoloy of reproduction. Reproductive endocrinology / Ed Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Philadelphia, USA 1999: 30-80. |
||
« Попередня | Наступна » | |
|
||
Інформація, релевантна "Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки" |
||
|