Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р. Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 1, 1992 - перейти до змісту підручника

аденілатціклазной СИСТЕМА

Генрі Р. Боурн (Henry R. Bourne)



циклічний 3 '5'-монофосфат (циклічний АМФ) діє в якості внутрішньоклітинного вторинного медіатора для безлічі різноманітних пептидних гормонів і біогенних амінів, лікарських засобів і токсинів. Отже, вивчення аденілатціклазной системи необхідно для розуміння патофізіології та лікування багатьох хвороб. Дослідження ролі вторинного медіатора циклічного АМФ розширило наші знання про ендокринної, нервової та серцево-судинної регуляції. І навпаки, дослідження, що ставили своєю метою розгадати біохімічні основи певних захворювань, сприяли розумінню молекулярних механізмів, що регулюють синтез циклічного АМФ.

Біохімія. Послідовність дії ферментів, що беруть участь у реалізації ефектів гормонів (первинних медіаторів) здійснюються через циклічний АМФ, представлена ??на рис. 67-1, а перелік гормонів, що діють за допомогою цього механізму, приведений у табл. 67-1. Діяльність цих гормонів ініціюється їх зв'язуванням зі специфічними рецепторами, розташованими на зовнішній поверхні плазматичної мембрани. Комплекс гормон - рецептор активує пов'язаний з мембраною фермент аденілатциклазу, яка синтезує циклічний АМФ з внутрішньоклітинного АТФ. Усередині клітини циклічний АМФ передає інформацію від гормону, зв'язуючись з власним рецептором і активуючи цей рецептор-залежну від циклічного АМФ протеинкиназу. Активована протеинкиназа передає кінцевий фосфор АТФ специфічним білковим субстратам (як правило, ферментам). Фосфорилирование цих ферментів посилює (або в деяких випадках пригнічує) їх каталітичну активність. Змінена активність цих ферментів і викликає характерне дію певного гормону на його клітину-мішень.

Другий клас гормонів діє шляхом зв'язування з мембранними рецепторами, які інгібують аденілатциклазу. Дія цих гормонів, що позначаються Ні, на відміну від стимулюючих гормонів (Не) описано нижче більш детально. На рис. 67-1 показані також додаткові біохімічні механізми, що обмежують дію циклічного АМФ. Ці механізми також можуть регулюватися за участю гормонів. Це дозволяє здійснювати тонке налаштування функції клітин за допомогою додаткових нервових і ендокринних механізмів.

Біологічна роль циклічного АМФ. Кожна з білкових молекул, що беруть участь у складних механізмах стимулювання - гноблення, представлених на рис. 67-1, являє собою потенційне місце регуляції гормональної реакції на терапевтичне та токсичну дію лікарських засобів і на патологічні зміни,, що виникають в ході захворювання. Специфічні приклади таких взаємодій обговорюються в наступних розділах цієї глави. Для зведення їх воєдино слід розглянути загальні біологічні функції АМФ як вторинної медіатора, що доцільно зробити на прикладі регуляції процесу вивільнення глюкози з запасів глікогену, що містяться в печінці (біохімічна система, в якій був виявлений циклічний АМФ), за допомогою глюкагону та інших гормонів.







Примітка. Тут перераховані тільки найбільш переконливо підтверджені ефекти, опосередковувані циклічним АМФ, хоча багато з цих гормонів проявляють численні дії в різних органах-мішенях.





Посилення. Зв'язуючись з невеликим числом специфічних рецепторів (ймовірно, меншим, ніж 1000 на клітку), глюкагон стимулює синтез набагато більшого числа молекул циклічного АМФ. Ці молекули в свою чергу стимулюють залежну від циклічного АМФ протеїн, яка викликає активацію тисяч молекул міститься в печінці фосфорилази (ферменту, що обмежує розпад глікогену) і подальше вивільнення мільйонів молекул глюкози з одиничною клітини.

Метаболічна координація на рівні одиничної клітини. Крім того що обумовлене циклічним АМФ фосфорилирование білка стимулює фосфорилазу і сприяє перетворенню глікогену в глюкозу, цей процес одночасно дезактивує фермент, що синтезує глікоген (гликогенсинтетазу), і стимулює ферменти, що викликають глюконеогенез в печінці. Таким чином, одиничний хімічний сигнал - глюкагон - мобілізує енергетичні резерви допомогою декількох шляхів метаболізму.

Перетворення різноманітних сигналів в єдину метаболічну програму. Оскільки міститься в печінці аденилатциклаза може стимулюватися адреналіном (чинним через?? Адренорецептори) так само, як і глюкагоном, циклічний АМФ дозволяє двом гормонам, що володіє різним хімічним будовою, регулювати вуглеводний обмін в печінці. Якби не існувало вторинного медіатора, то кожен з регулюючих ферментів, що беруть участь в мобілізації вуглеводів печінки, мав би мати здатність розпізнавати як глюкагон, так і адреналін.







Рис. 67-2. Молекулярний механізм регуляції синтезу циклічного АМФ гормонами, гормональними рецепторами і Г-білками. Аденилатциклаза (АЦ) в її активній формі (АЦ +) перетворює АТФ в циклічний АМФ (цАМФ) і пірофосфат (ПФІ). Активація та інгібування АЦ опосередковуються формально ідентичними системами, показаними в лівій і правій частинах малюнка. У кожній з цих систем Г-білок коливається між неактивним станом, будучи пов'язаним з ГДФ (Г-ГДФ), і активним станом, будучи пов'язаним з ГТФ (Г4 "-ГТФ); тільки білки, що знаходяться в активному стані, можуть стимулювати (Гс ) або інгібувати (Гі) активність АЦ. Кожен комплекс Г-ГТФ має внутрішньої активністю ГТФази, яка перетворює його в неактивний комплекс Г-ГДФ. Щоб повернути Г-білок в його активний стан, стимулюючі або ингибирующие комплекси гормон-рецептор (НсРс і Нірі відповідно) сприяють заміні ГДФ на ГТФ в місці зв'язування Г-білка з гуаніннуклеотідом. Тоді як комплекс Гір потрібно для початкової стимуляції або інгібування АЦ білками Гс або Гц, гормон може від'єднатися від рецептора незалежно від регуляції АЦ, яка, навпаки, залежить від тривалості стану зв'язування між ГТФ і відповідним Г-білком, регульованого його внутрішньої ГТФазой. Два бактеріальних токсину регулюють активність аденілатциклази, каталізуючи АДФ-рібозілірованіе Г-білків (див. текст). АДФ-рібозілірованіе Г з холерним токсином пригнічує активність його ГТФази, стабілізуючи Гс в його активному стані і тим самим збільшуючи синтез циклічного АМФ. На противагу цьому АДФ-рібозілірованіе Гі кашлюковим токсином запобігає його взаємодію з комплексом ГНІРІ і стабілізує Гі у зв'язаному з ГДФ неактивному стані; в результаті цього коклюшний токсин запобігає гормональне пригнічення АЦ.



Координована регуляція різних клітин і тканин первинним медіатором. У разі класичної реакції на стрес «бийся або біжи" катехоламіни зв'язуються з?? адренорецепторами, розташованими в серці, жирової тканини, кровоносних судинах і багатьох інших тканинах і органах, включаючи печінку. Якби циклічний АМФ не опосередковане більшість реакцій на дію?? адренергічних катехоламінів (наприклад, збільшення частоти серцевих скорочень і скоротливості міокарда, розширення судин, що постачають кров'ю кісткову мускулатуру, мобілізація енергії з запасів вуглеводів і жирів), то сукупність величезної кількості окремих ферментів в тканинах мала б володіти специфічними місцями зв'язування для регуляції катехоламинами.

Аналогічні приклади біологічних функцій циклічного АМФ можна було б навести й щодо інших первинних медіаторів, наведених у табл. 67-1. Циклічний АМФ діє як внутрішньоклітинний медіатор для кожного з цих гормонів, позначаючи їх присутність на поверхні клітини. Подібно всім ефективним медиаторам, циклічний АМФ забезпечує простий, економічний і високоспеціалізований шлях передачі різнорідних і складних сигналів.


Гормончувствітельная аденилатциклаза. Основним ферментом , опосредующим відповідні ефекти цій системі, є Гормончувствітельная аденилатциклаза. Цей фермент складається щонайменше з п'яти класів разделімих білків, кожний з яких впроваджено в жирову двошарову плазматичну мембрану (рис. 67-2).

На зовнішньої поверхні клітинної мембрани виявляються два класи гормональних рецепторів, Рс і Рі. Вони містять специфічні ділянки розпізнавання для зв'язування гормонів, стимулюючих (Нс) або інгібуючих (Ні) аденілатциклазу.

Каталітичний елемент аденілатциклази (АЦ), виявляється на цитоплазматичної поверхні плазмової мембрани, перетворює внутрішньоклітинний АТФ в циклічний АМФ і пірофосфат. На цитоплазматичної поверхні присутні також два класи гуаниннуклеотидсвязывающих регулюючих білків. Ці білки, Гс і Гі, опосередковують стимулюючу і інгібуючу дію, сприймається рецепторами Рс і Рі відповідно.

Як стимулююча, так і гнітюча парні функції білків залежать від їх здатності зв'язувати гуанозинтрифосфат (ГТФ) (див. рис. 67-2). Тільки ГТФ-зв'язані форми Г-білків регулюють синтез циклічного АМФ. Ні стимуляція, ні пригнічення АЦ не є постійним процесом; замість цього кінцевий фосфор ГТФ в кожному комплексі Г-ГТФ зрештою гидролизируется, а Гс-ГДФ або Гі - ГДФ не можуть регулювати АЦ. З цієї причини стійкі процеси стимуляції або пригнічення аденілатциклази вимагають безперервного перетворення Г -ГДФ в Г-ГТФ. В обох провідних шляхах комплекси гормон - рецептор (НсРс або Нірі) підсилюють перетворення ГДФ в ГТФ. Цей рециркуляционний в тимчасовому і просторовому відносинах процес відокремлює зв'язування гормонів з рецепторами від регуляції синтезу циклічного АМФ, використовуючи енергетичні запаси в кінцевий фосфорної зв'язку ГТФ для посилення дії комплексів гормон - рецептор.

Ця схема пояснює, яким чином кілька різних гормонів можуть стимулювати чи пригнічувати синтез циклічного АМФ в межах одиничної клітини. Оскільки рецептори за своїми фізичними характеристиками відрізняються від аденілатциклази , сукупність рецепторів, що знаходяться на поверхні клітини, визначає специфічну картину її чутливості до зовнішніх хімічних сигналам. Окрема клітина може мати три або більше різних рецептора, що сприймають гальмівну дію, і шість або більше відрізняються від них рецепторів, що сприймають стимулюючу дію. І навпаки, все клітини, очевидно, містять подібні (можливо, ідентичні) компоненти Г і АЦ.

Молекулярні компоненти гормончувствітельной аденілатциклази забезпечують контрольні точки для зміни чутливості даної тканини до гормональної стимуляції. Як Р, так і Г- компоненти служать вирішальними факторами фізіологічної регуляції чутливості до гормонів, і зміни Г-білків розглядають як первинне ураження, що виникає при чотирьох обговорюваних нижче захворюваннях.

Регуляція чутливості до гормонів (див. також гол. 66). Повторне введення якого-небудь гормону або лікарського засобу, як правило, викликає поступове підвищення резистентності до їх дії. Цей феномен носить різні назви: гіпосенсібілізація, рефрактерность, тахифилаксия або толерантність.

Гормони або медіатори можуть викликати розвиток гипосенсибилизации , що є рецепторспеціфічной, або «гомологичной». Наприклад, введення?? адренергічних катехоламінів викликає специфічну рефрактерность міокарда до повторного введення цих амінів, але не до тих лікарських засобів, які не діють через?? адренорецептори. Рецепторспеціфіческая гіпосенсібілізація включає в себе щонайменше два окремих механізму. Перший з них, швидко розвивається (протягом декількох хвилин) і швидко оборотний при видаленні введеного гормону, функціонально «розчіпляє» рецептори і Гс-білок і, отже, знижує їх здатність стимулювати аденілатциклазу. Другий процес пов'язаний з фактичним зменшенням числа рецепторів на клітинній мембрані - процес, званий рецептороуменьшающей регуляцією. Процес рецептороуменьшающей регуляції для свого розвитку вимагає кілька годин і є труднообратімим.

Процеси гипосенсибилизации являють собою частину нормальної регуляції. Усунення нормальних фізіологічних стимулів може привести до підвищення чутливості тканини -мішені до фармакологічної стимуляції, як це відбувається при розвитку гіперчутливості, викликаної денервацией. Потенційно важлива клінічна кореляція такого збільшення числа рецепторів може розвинутися у хворих при раптовому припиненні лікування анаприліном, що є?? адреноблокирующим засобом. У таких хворих часто спостерігаються минущі ознаки підвищеного симпатичного тонусу (тахікардія, підвищення артеріального тиску, головні болі, тремтіння і т. д.) і можуть розвинутися симптоми коронарної недостатності. У лейкоцитах периферичної крові хворих, які отримують анаприлин, виявляють підвищений число?? адренорецепторів, і число цих рецепторів повільно повертається до нормальних значень при припиненні прийому препарату. Хоча більш численні інші рецептори лейкоцитів опосередковують серцево-судинні симптоми і явища, що виникають у разі скасування анаприлина, рецептори в міокарді та інших тканинах, ймовірно, зазнають такі ж зміни.

Чутливість клітин і тканин до гормонів може регулюватися і «гетерологічним» шляхом, тобто коли чутливість до одного гормону регулюється іншим гормоном, чинним через інший набір рецепторів. Регуляція чутливості серцево-судинної системи до?? адренергическим аминам гормонами щитовидної залози є найвідомішим клінічним прикладом гетерологичной регуляції. Гормони щитовидної залози викликають накопичення надлишкової кількості?? адренорецепторів у міокарді. Це збільшення. числа рецепторів частково пояснює підвищену чутливість серця хворих гіпертиреозом до катехоламінів. Однак той факт, що у експериментальних тварин збільшення числа?? адренорецепторів, що викликається введенням гормонів щитовидної залози , недостатньо для того, щоб віднести на його рахунок підвищення чутливості серця до катехоламінів, дозволяє припустити, що впливу гормонів щитовидної залози схильні також і компоненти реакції на гормони, діючі дистальніше рецепторів, можливо включають у себе Гс, але не обмежуються цими субодиницями. До числа інших прикладів гетерологичной регулювання відносяться контролювання естрогеном і прогестероном чутливості матки до розслаблюючим дії?? адренергічних агоністів і підвищена реактивність багатьох тканин стосовно до адреналіну, що викликається глюкокортикоїдами.

  Другий тип гетерологичной регуляції полягає в пригніченні гормональної стимуляції аденілатциклази речовинами, які діють через Рі і Гі, як зазначалося вище. Ацетилхолін, опіати і?-Адренергічні катехоламіни діють через відмінні один від одного класи сприймають інгібуючу дію рецепторів (мускаринові, опіатні і?-Адренорецептори), знижуючи чутливість аденілатциклази певних тканин до стимулюючій дії інших гормонів. Хоча клінічне значення гетерологичной регуляції цього типу не встановлено, пригнічення синтезу циклічного АМФ морфіном та іншими опіатами могло б бути причиною деяких аспектів толерантності до препаратів цього класу. Аналогічно усунення такого пригнічення може грати певну роль у розвитку синдрому, наступного за припиненням введення опіатів.

  Псевдогіпопаратиреоз (див. також гол. 336). Генетичний дефект, що зачіпає Гс-компонент аденілатциклази, служить молекулярною основою для розвитку псевдогіпопаратиреоз типу 1 (ПГП-1). Це рідкісне спадкове захворювання характеризується гипокальциемией і гіперфосфатемією, підвищеним рівнем вмісту гормону паращитовидних залоз в сироватці крові (ГПЖ) і резистентністю до метаболічних ефектів вводиться екзогенного ГПЖ.

  ГПЖ регулює гомеостаз кальцію, щонайменше частково, за допомогою стимуляції аденілатциклази в нирках і кістках. Введення ГПЖ здоровим людям (і хворим, що страждають ідіопатичним або розвиненим в результаті хірургічного втручання гіпопаратиреозом) викликає різке збільшення екскреції циклічного АМФ в сечу. На противагу цьому введення ГПЖ викликає лише невелике збільшення (або взагалі не зраджує) концентрації циклічного АМФ у сечі у хворих, що страждають ПГП-1. Спочатку виявлення цього факту породило припущення про те. що причиною ПГП-1 служить дефект в рецепторах ГПЖ, що знижує їх здатність стимулювати синтез циклічного АМФ.

  Однак впливом дефекту, обмеженого тільки рецепторами ГПЖ, не можна пояснити той факт, що багато страждають ПГП-1 хворі також частково резистентні до дії інших гормонів, включаючи тнреотропний (ТТГ), антидіуретичний гормони, глюкагон і гонадотропіни. Дійсно, деякі страждають ПГП-1 хворі потребують замісної терапії з приводу симптоматичного гіпотиреозу внаслідок резистентності щитовидної залози до дії ТТГ. Резистентність до дії інших гормонів здебільшого клінічно не проявляється і її можна виявити тільки за допомогою спеціальних тестів.

  Те, що циклічний АМФ служить для цих гормонів як вторинної медіатора, дозволяє припустити, що причиною ПГП-1 є дефект, діючий дистальніше гормональних рецепторів і змінює якийсь компонент, спільний для всіх опосредуемих циклічним АМФ реакцій. Для багатьох людей, які страждають ПГП-1, такий компонент-Гс-білок, активність якого знижена в еритроцитах, тромбоцитах і фібробластах шкіри у більшості хворих приблизно на 50%. У одного з хворих було виявлено зниження активності Гс в нирках, і, ймовірно, аналогічні процеси спостерігалися і в інших клітинах, що є ендокринними мішенями, включаючи кістки, щитовидну залозу, печінку і т. д.

  Виникає питання, якщо дефектність Гс - загальне явище при ПГП-1, то чому більшість з важливих клінічних наслідків цього пов'язано з резистентністю до єдиного гормону - ГПЖ? Хоча на це питання не можна відповісти точно, ймовірно, що більшість опосредуемих циклічним АМФ реакцій на дію гормонів підтримуються, незважаючи на часткову неповноцінність Гс, поруч компенсаторних механізмів, включаючи збільшення концентрацій циркулюючих в крові стимулюючих гормонів. Однак наявність підвищеної концентрації циркулюючого в крові ГПЖ виявляється недостатнім фактором для підтримки нормального гомеостазу кальцію при ПГП-1, імовірно внаслідок того, що нормальне функціонування ГПЖ вирішальним чином визначається умовою нормальної активності Гс.
 На щастя, порушення реактивності ГПЖ можна ліквідувати лікуванням вітаміном D, за допомогою якого концентрації кальцію і фосфору в сироватці крові відновлюються до норми.

  Холера (див. також гол. 115). Підвищення вмісту циклічного АМФ у клітинах слизової оболонки кишечника викликає масивну секрецію води та електролітів, що призводить до розвитку холерної діареї. Патогенний Vibrio cholerae продукує білковий екзотоксин, здатний стимулювати синтез циклічного АМФ фактично у всіх клітинах організму. Клінічно захворювання обмежується слизовою оболонкою кишечника, оскільки токсин не абсорбується з травного тракту, таким чином, інші тканини недоступні для токсину, що виробляється бактеріями, що знаходяться в кишечнику.

  На відміну від процесу стимуляції аденілатциклази гормонами дію холерного токсину починається поступово і не припиняється негайно після введення токсину. Причиною такої відмінності є те, що холерний токсин діє не за допомогою оборотного зв'язування із стимулюючим рецептором, а як фермент, утворюючи стабільну ковалентну модифікацію компонента Гс-білка аденілатциклази. Після зв'язування токсину з клітинами одна з його пептидних субодиниць проникає через клітинну мембрану, де каталізує АДФ-рібозілірованіе Гс, використовуючи внутрішньоклітинний нікотінамідаденіндінуклеотід (НАД) в якості субстрату:

  Гс + НАД + --- токсин ---> Гс-АДФ-рибоза + нікотинамід + Н +.

  АДФ-рібозілірованіе Гс збільшує синтез циклічного АМФ, мабуть, шляхом зниження швидкості гідролізу ГТФ в комплексі Гс-ГТФ-С, який синтезує циклічний АМФ (див. рис. 67-2).

  Цей біохімічний механізм допомагає зрозуміти причину розвитку холерної діареї в результаті життєдіяльності відносно невеликого числа патогенних мікроорганізмів, а також те, чому хвороба може тривати деякий час і після ліквідації мікроорганізмів з кишечника. Перший феномен пояснюється тим, що даний токсин є ферментом і тому невеликого числа його молекул достатньо для АДФ-рибозилювання значної частини молекул Гс в клітці. Зберігається підвищений рівень синтезу циклічного АМФ після виведення токсину (щонайменше в експериментальних дослідженнях) корелює зі стабільністю Гс-АДФ-рибози. Більшість клітин, мабуть, 'не містять ферментів, здатних відокремити АДФ-рибозу від Гс, і тому дія токсину припиниться тільки тоді, коли молекули Гс-АДФ-рибози будуть заміщені заново синтезованими молекулами Гс. Для одужання може знадобитися навіть заміна самих клітин слизової оболонки. З'ясування молекулярної основи дії холерного токсину послужило цінним інструментом виявлення Гс і визначення його характеристик, а також підвищило рівень нашого знання біохімічної основи дії гормонів.

  Кашлюк (див. також гол. 109). Молекулярний патогенез коклюшу в. бронхах дуже близький до патогенезу холери в кишечнику. Жоден з цих двох мікроорганізмів не впроваджується в тканини,-обидва вони викликають захворювання, виробляючи екзотоксини, що змінюють синтез циклічного АМФ в клітинах господаря. Bordetella pertussis секретує два патогенних екзотоксину: молекулярної мішенню одного з них, званого кашлюковим токсином, є пов'язаний з гуаніннуклеотідом гнітючий білок аденілатциклази. Інший токсин сам є молекулою аденілатциклази.

  Подібно холерному, кашлюковим токсин каталізує перенесення АДФ-рибози від НАД + до білка мембрани; в даному випадку це білок Гі. АДФ-рібозілірованная форма Гі не здатна взаємодіяти з Рі (див. рис. 67-2); в результаті цього коклюшний токсин запобігає пригнічення аденілатциклази ингибирующими лігандами, такими як мускаринові,?-Адренергічні і опіатні агоністи.

  Ключові бронхіальні клітини-мішені для коклюшного токсину і молекулярні події, що зв'язують АДФ-рібозілірованіе Г "з симптомами коклюшу, в значній мірі невідомі. Проте реакція АДФ-рибозилювання допомагає пояснити одне загадкове явище: лікування кашлюковим інфекції антибіотиками в дуже незначній мірі зменшує тяжкість і тривалість захворювання, і дійсно, симптоми хвороби можуть зберігатися протягом трьох і більше тижнів після зникнення мікроорганізмів з трахеобронхіального дерева. АДФ-рібозілірованіе Гі (подібно АДФ-рібозілірованіе Гс, описаному вище) важко зупинити з допомогою клітинних ферментів. Ймовірно, хвороба не відступить навіть у відсутність надходження додаткових порцій токсину, поки не будуть заміщені модифіковані білки Гі або клітини, що містять такі білки.

  Другий секретується В. pertussis патогенний продукт - аденілатціклазной токсин - залишається ферментно інертним до тих пір, поки не впровадити в клітини господаря. Там він активується шляхом зв'язування з кальмодулином, в результаті чого відбувається істотне збільшення вмісту циклічного АМФ у клітині. На відміну від кашлюковим дію аденілатціклазного токсину швидко зникає після видалення його джерела; клітинні ферменти руйнують бактеріальний фермент і концентрація циклічного АМФ у клітині швидко повертається до норми.

  Хоча більшість зв'язків між молекулярними діями цих токсинів і розвиваються в результаті цього захворюванням недостатньо ясні, експерименти in vitro показують, що обидва токсину можуть порушувати функцію нейтрофілів людини-клітин, що відіграють основну роль у захисті організму від інфекцій. Накопичення циклічного АМФ, що викликається аденілатціклазной токсином, порушує здатність нейтрофілів вбивати захоплені мікроорганізми. Коклюшний токсин шляхом АДФ-рибозилювання Гі або Ги-подібних молекул блокує реакції нейтрофілів (хемотаксис, вивільнення лізосомальних гідролаз і т. д.) на комплемент та інші фактори хемотоксіна. Будь-який з цих двох ефектів або обидва вони можуть сприяти збільшенню чутливості до легеневих інфекцій, що викликаються іншими мікроорганізмами, що є частим ускладненням коклюшу.

  Крім їх ролі в якості інструментів для дослідження перетворення гормональних сигналів, знання цих токсинів може принести реальну користь у практичній медицині. Хоча сучасна практика імунізації екстрактами цілих кашлюковим бактерій ефективно запобігає інфікуванню, сама по собі імунізація є причиною значного числа випадків захворювання. Збудники кашлюку, специфічно нездатні продукувати будь-який з двох описаних вище токсинів, робляться нешкідливими для організму хазяїна. Відповідно до цього імунізація препаратами очищеного токсину повинна запобігати розвиток хвороби і знизити захворюваність, що спричинюється самої імунізацією. Результати попередніх клінічних випробувань підкріплюють обидва ці прогнозу.

  Сибірська виразка (див. також гл. 98). Шкірне інфікування Bacillus antracis викликає розвиток характерного ураження з областю центрального некрозу, оточеній виступаючим підшкірним набряком. У той час як некротичні ураження, очевидно, не пов'язані з участю системи циклічного АМФ, «набряклим фактором» в організмі є аденилатциклаза. Подібно аденілатціклазной токсину кашлюку набряклий фактор отримує доступ до клітин господаря, активується клітинним кальмодулином і збільшує внутрішньоклітинну концентрацію циклічного АМФ. Цікаво відзначити, що зустрічаються рідкісні випадки, коли у хворих, в організм яких з їжею потрапили В. antracis, розвинулася водяниста діарея, неотличимая від такого ж симптому холери. Діарея в таких випадках, ймовірно, є результатом проникнення отечного фактора всередину клітин слизової оболонки кишечника, що призводить збільшення концентрації циклічного АМФ і секреції солі і води.

  Циклічний АМФ в клінічній медицині. Велике число гормонів і медіаторів діють шляхом стимуляції аденілатциклази, а деякі фармакологічні антагоністи діють шляхом блокування їх зв'язування зі специфічними рецепторами - наприклад, анаприлина с?? Адренорецепторами і циметидину з На-гістаміновими рецепторами. Терапевтична дія цих речовин залежить від збільшення або зменшення концентрації циклічного АМФ у клітинах-мішенях і тканинах хворих. Крім цього, метилксантини (кофеїн і теофілін) блокують фосфодіестерази циклічних нуклеотидів і можуть надавати деякі зі своїх лікувальних впливів (наприклад, розширення бронхів) шляхом збільшення концентрації циклічного АМФ в клітинах.

  У клінічній практиці визначення вмісту циклічного АМФ у сечі доцільно при діагностиці захворювань, що супроводжуються порушенням гомеостазу кальцію і концентрації ГПЖ. Значна частина присутнього в сечі циклічного АМФ утворюється в клітинах проксимальних канальців, що реагують на циркулює в крові ГПЖ. Таким чином, рівень вмісту циклічного АМФ у сечі забезпечує зручне «вікно», заглянувши в яке можна оцінити дію ГПЖ на Нирки і яке може відображати підвищення концентрації ГПЖ (при гиперпаратиреозе), зниження її (при гіпопаратиреозі) або резистентність кінцевого органу до дії ГПЖ ( при ПГП-1) (див. гл. 336).

  Проте в даний час реальне значення циклічного АМФ для медицини полягає в тому, що він є інструментом для дослідження і розуміння нормальної і патологічної регуляції, а також для розробки нових лікарських засобів. Зразки аденілатциклази в даний час зазвичай використовують для перевірки нових речовин на їх здатність стимулювати або блокувати адренергічні, гістамінергіческіе і багато пептидні рецептори. Гормональні рецептори не є єдиними основними і специфічними точками контролю регуляції, опосредуемой через циклічний АМФ; ймовірно, що й інші білки (див. рис. 67-1) будуть служити мішенями для нових лікарських засобів у майбутньому.

  Інші вторинні медіатори. Хоча найбільш добре вивченим гормональним вторинним медіатором є циклічний АМФ, деякі гормони діють за допомогою збільшення внутрішньоклітинних концентрацій інших хімічних сигнальних речовин, включаючи іони кальцію і циклічної гуанозин-3 ', 5 ^ монофосфат (циклічний ГМФ). Наприклад, певні ефекти?-Адренергічних і холінергічних (мускаринових) речовин, мабуть, опосередковуються підвищеними концентраціями кальцію в цитоплазмі. Клітини багатьох типів містять гуанілатциклазу, фосфодіестерази циклічного ГМФ і білкові кінази, які специфічно стимулюються циклічним ГМФ. Проте роль цього вторинного циклічного нуклеотиду в нормальної і патологічної регуляції не зовсім ясна. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "аденілатціклазной СИСТЕМА"
  1.  ХВОРОБИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
      Сідней Г. Інгбар (Sidney H. Ingbar) Нормальна функція щитовидної залози спрямована на секрецію L-тироксину (Т4) і 3,5,3 '-трійод-L-тіроніна (Т3) - йодованих амінокислот, які представляють собою активні тиреоїдні гормони і впливають на різноманітні метаболічні процеси (рис. 324-1). Захворювання щитовидної залози проявляються якісними або кількісними змінами секреції
  2.  Етіологія і патогенез
      В даний час роль генетичних факторів у виникненні ГКМП неспростовно встановлена. Сімейний характер частині випадків цього захворювання звернув на себе увагу дослідників ще на зорі його вивчення. У 1964-1968 рр.., Ще до впровадження в клінічну практику ЕхоКГ, Е. Braunwald з співавторами описав кілька сімей, в яких була поширена ГКМП, і оцінив частку її сімейних випадків
  3.  Патогенетичні та патоморфологічні зміни окремих органів і систем при гестозі
      Плацента Сутність багатосторонніх змін при гестозі полягає насамперед у первісному ураженні судинної системи плаценти і підвищенні її проникності для антигенів плода. Судинна система плаценти є лінією першого захисту проти проникнення антигенів плоду в кровоток матері. Відомо, що з 20 тижнів вагітності починається активний ріст проміжних ворсин і зміна
  4.  Онкоген І неопластичними ЗАХВОРЮВАННЯ
      Поль Нейман (Paul Neiman) При розподілі ракові клітини передають дочірнім клітинам неопластичний фенотип. Але цієї причини отримало загальне поширення думка про те, що спадкування неопластичного фенотипу зумовлюється специфічними генами. Це припущення пояснює надзвичайний інтерес дослідників-онкологів до онкогенних вірусів. Незважаючи на порівняльну генетичну
  5.  ОБМІН кальцію, фосфору і кісткової тканини: кальційрегулюючих ГОРМОНИ
      Майкл Ф. Холік, Стефеп М. Крепі, Джої Т. Поттс, молодший (Michael F. Holick, Stephen M. Krone, John T. Potts, Jr.) Структура і метаболізм кісткової тканини (див. гл. 337) Кость - це динамічна тканину, постійно перебудовували протягом життя людини. Кістки скелета добре васкулярізована і отримують приблизно 10% хвилинного об'єму крові. Будова щільною і губчастої кісток
  6.  ТЕРАПЕВТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ ПСИХОТРОПНИХ ЗАСОБІВ
      Л.Л.Джадд (LLJudd) Ні в одній іншій галузі фармакології не відбулося такого швидкого розвитку за останні двадцять років. як в психофармакологии. В даний час у продажу знаходиться майже приголомшливе кількість психотропних препаратів, а нові їх назви з'являються з надзвичайною швидкістю. Ця глава являє собою огляд основних класів психофармакологічних засобів,
  7.  ЛЕГЕНЕВІ еозинофіли з астматичним СИНДРОМОМ
      До цієї групи захворювань може бути віднесена бронхіальна астма і захворювання з ведучим бронхоастматіческое синдромом, в основі яких лежать інші етіологічні чинники. До цих захворювань відносяться: 1. Алергічний бронхолегеневої аспергільоз. 2. Тропічна легенева еозинофілія. 3. Легеневі еозинофілії з системними проявами. 4. Гіпереозінофільний
  8.  Бронхоектатичнахвороба
      Бронхоектатична хвороба - набуте (у ряді випадків вроджене) захворювання, що характеризується хронічним гнійних процесах в необоротно змінених (розширених, деформованих) і функціонально неповноцінних бронхах переважно нижніх відділах легенів. ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ. Бронхоектази бувають вродженими в 6% випадків, будучи пороком внутрішньоутробного розвитку, наслідком
  9.  ПАТОГЕНЕЗ
      Бронхіальної астми багатогранний і складний, його не можна розглядати однобоко, як просту ланцюжок патологічних процесів. До цих пір немає єдиної теорії патогенезу. В основі розвитку цього захворювання лежать складні імунологічні, що не імунологічні та нейрогуморальні механізми, які тісно пов'язані між собою і взаємодіючи один з одним, викликають гіперреактивність бронхіальної стінки "
  10.  КЛІНІЧНА КАРТИНА БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ
      Основною клінічною ознакою бронхіальної астми є напад експіраторной задишки внаслідок оборотної генералізованою обструкції дихальних шляхів в результаті бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів і гіперсекреції бронхіальної слизу. У розвитку нападу ядухи прийнято розрізняти три періоди: I. Період провісників або продромальний період характеризується появою
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека